Гепатит с генотип 1b 48 недель

Гепатит с генотип 1b 48 недель

Вирусные гепатиты

Острый вирусный гепатит

Вирусные гепатиты – это группа полиэтиологических заболеваний, протекающих с преимущественным поражением печени: увеличением ее размеров и нарушением функциональной способности, а также разной степени выраженности симптомов интоксикации и в ряде случаев – с желтухой.

Идентифицировано девять возбудителей острого вирусного гепатита. Первые семь получили названия по первым буквам латинского алфавита – А, В, С, D, Е, FhG, а два последних обозначили как SEN и TTV.

Вирусные гепатиты F, SEN и TTV изучены пока мало.

Клиническая картина

Вирусные гепатиты А (ВГА) и Е (ВГЕ) объединяет фекально-оральный механизм передачи, а вирусные гепатиты В (ВГВ), С (ВГС), D (BTD), F (BTF) и G (BTG), а также SEN и TTV – парентеральный путь передачи. Мощный механизм передачи при ВГА и ВГЕ обеспечивает вовлечение большого количества людей в эпидемический процесс, который часто проявляется в виде вспышек и эпидемий. Малая активность механизма передачи при ВГВ, ВГС, BTD, BTF и BTG компенсируется длительной вирусемией у источников инфекции, относительно редкой манифестацией заболевания и хронизацией патологического процесса.

Источником заражения является больной острым гепатитом при вирусных гепатитах А и Е и больные острым и хроническим гепатитом, а также вирусоносители при вирусных гепатитах В, С, D, F и G. Больной становится заразным в конце инкубационного периода и остается таковым 9 дней желтушного периода при ВГА и ВГЕ, а при других – до момента санации. Наиболее опасны больные с атипичными формами – это скрытый и мощный источник инфицирования. Следует отметить, что при ВГВ наблюдается чрезвычайно интенсивная скрытая циркуляция возбудителя, которая чаще приводит к формированию стертых и других трудно диагностируемых вариантов инфекции.

ВГА и ВГЕ нужно считать типичными кишечными инфекциями, ибо передача вирусов осуществляется контактно-бытовым путем посредством загрязненных фекалиями рук, а также с пищевыми продуктами и водой. Для ВГЕ характерен преимущественно водный путь заражения, и на территории России ВГЕ регистрируется в виде завозных случаев.

Механизм передачи инфекции при вирусных гепатитах В, С, D, F и G – кровноконтактный. Он реализуется искусственными и естественными путями передачи: парентеральным при переливании крови и ее препаратов и при использовании медицинских инструментов, контаминированных вирусами, а также при тесном бытовом контакте с источником инфекции (при использовании общих мочалок, зубных щеток, носовых платков и т. п.), половым (гомо-, би-, гетеросексуальные контакты), от матери к плоду или ребенку.

Восприимчивость к вирусам гепатитов чрезвычайно высокая. ВГА и ВГЕ болеют в основном дети в возрасте от 3 до 7 лет. Вирусными гепатитами другой этиологии болеют преимущественно дети раннего возраста и лица пожилого возраста, что связано с большой частотой проведения медицинских манипуляций.

Повторные заболевания возможны в исключительных случаях (при утрате иммунитета).

Для ВГА и ВГЕ характерны сезонные подъемы заболеваемости (осенне-зимний период), чего не отмечается при других вирусных гепатитах.

Клиническая картина

В течении типичных форм вирусных гепатитов различают несколько периодов: инкубационный, преджелтушный (продромальный, начальный), желтушный (активная стадия гепатита, разгар болезни), постжелтушный период (период ранней реконвалесценции) и период реконвалесценции.

Инкубационный период.

Инкубационный период при вирусных гепатитах в зависимости от этиологии различается и колеблется от нескольких дней до года. Так, при вирусном гепатите А он колеблется от 7 до 45 дней, а при вирусном гепатите В – от 1 до 6 месяцев.

Преджелтушный период.

Преджелтушный период также различается по длительности в зависимости от этиологии гепатита, в среднем составляя 5–7 дней.

Самыми частыми симптомами этого периода являются недомогание, головная боль (одновременно с подъемом температуры), боли в животе (в правом подреберье и редко – спонтанные боли), снижение аппетита, тошнота, рвота (иногда на фоне повышения температуры), симптомы катара верхних дыхательных путей, сыпи, носовые кровотечения, сонливость, головокружения, реже – артралгии. Следует отметить, что со 2—3-го дня данного периода начинает увеличиваться в размерах печень.

Вся симптоматика преджелтушного периода протекает в виде нескольких синдромов: астено-вегетативного, диспептического, катарального, абдоминального, ревматоидного, геморрагического.

Об окончании преджелтушного периода свидетельствует появление темной мочи, обесцвеченного кала и желтуха кожи и склер. Печень увеличена в размерах, чувствительна или болезненна при пальпации, плотновато-эластичной консистенции.

Желтушный период.

Желтушный период обычно характеризуется отчетливым улучшением общего состояния и уменьшением жалоб. С появлением желтухи общее состояние у 50 % больных вирусным гепатитом А можно расценить как удовлетворительное.

Желтуха начинается с окраски склер, затем кожи лица, туловища, твердого и мягкого нёба, позднее – конечностей. Желтуха нарастает быстро, в течение 1–2 дней, исчезает в обратном порядке. Дольше всего желтуха сохраняется на склерах в виде краевой субиктеричности. Обычно степень выраженности желтухи и ее продолжительность находятся в прямой зависимости от тяжести заболевания.

Исключение составляют дети раннего возраста. У них интенсивность окрашивания кожных покровов не совпадает с высотой билирубинемии и не может служить критерием тяжести.

На фоне нарастания желтухи может отмечаться зуд кожных покровов. На высоте желтухи размеры печени максимально увеличены. В начале желтушного периода она продолжает увеличиваться, становится более плотной, но менее болезненной. Увеличение печени чаще бывает равномерным, но нередко преобладает увеличение одной левой доли.

Увеличение селезенки чаще всего отмечается именно в этом периоде болезни. Частота спленомегалии зависит от возраста. Так, у детей чем меньше ребенок, тем чаще отмечается увеличение селезенки.

На высоте желтухи моча максимально насыщена по окраске, а кал обесцвечен.

Изменения со стороны других органов бывают слабо выраженными.

В этом периоде болезни отмечаются наибольшие изменения со стороны всех биохимических показателей, используемых в лабораторной диагностике вирусного гепатита (билирубинемия, гиперферментемия, изменение осадочных проб и т. д.).

Как только симптомы желтухи исчезают, начинается пост-желтушный период.

Постжелтушный период.

Основным клиническим симптомом этого периода является гепатомегалия. Размеры печени уменьшаются медленно. Взрослый или ребенок чувствуют себя вполне здоровыми, но у них сохраняются изменения ряда биохимических показателей крови (повышение уровня связанного билирубина, активности ферментов, снижение осадочных проб).

Период реконвалесценции.

Период реконвалесценции у большинства детей и взрослых характеризуется нормализацией размеров печени, восстановлением ее функции и вполне удовлетворительным состоянием. Продолжительность этого периода – около 2–3 месяцев и может удлиниться до 3–6 месяцев.

Классификация

Тяжесть течения болезни следует оценивать в начальном периоде, но не раньше, чем разовьются все клинические симптомы заболевания. При оценке формы тяжести принимают во внимание:

1) степень выраженности общей интоксикации;

2) состояние печени (параллельно интоксикации);

3) степень выраженности желтухи;

4) результаты биохимических исследований.

Легкая типичная форма. Легкая типичная форма характеризуется слабо выраженными симптомами интоксикации и нарушением общего состояния; незначительными субъективными жалобами, умеренной желтухой с длительностью 1–2 недели, небольшим увеличением печени (до 2–3 см), редко селезенки. Моча темная, кал ахоличный в течение 1–1,5 недели. В сыворотке крови содержание общего билирубина не выше 85 мкмоль/л у детей и 100 мкмоль/л у взрослых. При повышении в 2–5 раз уровня АлАТ и АсАт в крови показатели протеинограммы и сулемовой пробы, а также протромбиновый индекс остаются без существенных отклонений от нормы. Показатели тимоловой пробы умеренно повышены.

Среднетяжелая форма.

Среднетяжелая форма характеризуется умеренно выраженной интоксикацией. Желтуха более интенсивная и продолжительная – 2–3 недели. Печень выступает из-под подреберья на 3–5 см. Окраска кала и мочи изменена до 2–2,5 недели. Уровень общего билирубина у детей – от 85 до 200 мкмоль/л, у взрослых – от 100 до 200 мкмоль/л. Активность ферментов АлАТ и АсАТ в крови превышает норму в 5—10 раз. Протромбиновый индекс снижен до 70–60 %, сулемовый титр – до 1,6 ЕД. Показатели тимоловой пробы значительно повышаются, особенно у больных с ВГА.

Тяжелая форма.

Тяжелая форма встречается почти исключительно при ВГВ и ВГБ. При этой форме на первый план выступают симптомы интоксикации.

С появлением желтухи симптомы интоксикации не только не ослабевают, но даже могут усиливаться.

Отмечаются апатия, заторможенность, повторная рвота, у маленьких детей – тахикардия, геморрагические высыпания, носовые кровотечения, пастозность тканей, значительно снижается диурез, у детей старшего возраста – брадикардия. Взрослые больные в одних случаях эйфоричны, в других – сонливы, вялы, адинамичны. Желтуха интенсивная и сохраняется 3–4 недели. Печень определяется из подреберья на 5–7 см и более. Моча темная, кал обесцвеченный до 3–3,5 недели. Уровень общего билирубина больше 200 мкмоль/л, иногда достигает 400 мкмоль/л. Однако, как при легкой и среднетяжелой формах, превалирует связанный (прямой) билирубин. АлАТ и АсАТ в крови превышают норму в 10 раз и более. Протромбиновый индекс падает до 50–40 %, сулемовый титр – до 1,4 ЕД. Значительно повышается уровень тимоловой пробы и содержание бета-липопротеидов.

Злокачественная форма.

Злокачественная форма (фульминантная, гепатодистрофия, массивный и субмассивный некроз) встречается практически только при ВГВ и особенно часто у детей раннего возраста. Наряду с выраженной симптоматикой со стороны центральной нервной системы (прекома, кома I и II степени) имеет место уменьшение размеров печени. Из биохимических показателей наибольшее значение для диагностики и прогноза течения злокачественной формы имеет билирубин-ферментная и билирубин-протеиновая диссоциация, а также снижение протромбинового индекса ниже 30–20 %. Прогноз при данной форме болезни очень плохой.

Субклиническая (инапарантная) форма.

Для этой атипичной формы болезни характерно полное отсутствие клинических проявлений болезни. Диагноз ставится контактным в очагах инфекции, у которых при обследовании определяются кратковременное повышение активности ферментов и положительная серологическая реакция.

Безжелтушная форма (атипичная).

К безжелтушным относятся формы, при которых отсутствуют клинические и лабораторные признаки желтухи. Симптомы интоксикации в преджелтушном периоде отсутствуют или слабо выражены. В желтушный период сохраняется гепатомегалия, изменений окраски мочи и кала практически не наблюдается. Из биохимических методов исследования наибольшее значение имеет определение активности ферментов АлАТ и Ас АТ, уровень которых повышается в 3–5 раз выше нормы. Содержание общего билирубина в сыворотке крови не выше 20 мкмоль/л. Появление в сыворотке крови связанного билирубина отмечается в 30–35 % случаев.

Стертая форма (атипичная).

Симптомы преджелтушного и желтушного периодов слабо выражены. Желтуха может быть общей, но держится кратковременно, в течение суток, а потом сохраняется только субиктеричность склер.

Чаще желтуха носит локальный характер – окрашиваются в желтый цвет только склеры или наряду с ними кожа мочек ушей, носогубного треугольника, живота, подмышечных и паховых областей.

Край печени определяется из подреберья на 2–3 см. С большим постоянством, но кратковременно (до 3–4 дней) появляются темная моча и обесцвеченный кал. Билирубин сыворотки крови повышается до 40 мкмоль/л, активность ферментов – в 3–5 раз.

Холестатическая форма (атипичная).

По своим проявлениям в преджелтушном периоде, как правило, соответствует среднетяжелой форме вирусного гепатита.

С момента появления желтухи симптомы интоксикации уменьшаются, а затем исчезают. Желтушность кожи и склер продолжает нарастать и достигает значительной интенсивности. У больных появляется и усиливается зуд кожных покровов, в силу чего на коже имеются расчесы.

Печень увеличивается умеренно, безболезненная или малоболезненная при пальпаци. Моча интенсивно темная, кал ахоличный. Количество общего билирубина повышается до 300 мкмоль/л, превалирует связанный билирубин. Активность ферментов АлАТ и АсАТ невелика (увеличиваются в 2–3 раза).

Значительно повышены цифры биохимических показателей, отражающих холестаз (щелочной фосфатазы, альдолазы, холестерина и т. д.).

Особенности вирусного гепатита By детей первого года жизни. Дети первого года жизни болеют преимущественно гепатитом В. Удельный вес гепатита С и Е не установлен. Гепатит А практически не встречается.

Гепатит протекает тем тяжелее, чем моложе ребенок. Летальность от вирусного гепатита в несколько раз превышает летальность в других возрастных группах (соответственно 0,03–25 %).

Клинические особенности.

Температурная реакция короткая – 1–2 дня. Нередко симптомы преджелтушного периода слабо выражены и проходят незамеченными, и родители замечают изменение окраски мочи и кала, желтушное окрашивание склер и кожи. Чаще, чем у старших детей, наблюдается в течение 2–3 дней кишечная дисфункция. Стул жидкий, без патологических примесей.

Интенсивность желтухи и билирубинемия не имеют параллелизма (из-за более трудного прокрашивания кожи). Желтуха держится более длительно, дольше сохраняются гепатомегалия и симптомы интоксикации.

Длительно сохраняются биохимические отклонения. Более значительно снижение протромбинового индекса. Чаще развивается злокачественная форма болезни.

При всех вирусных гепатитах отмечаются следующие исходы:

1) выздоровление;

2) фиброз печени – выздоровление с «анатомическим дефектом»;

3) манифестация поражений желчевыводящих путей – дискинетические или воспалительные изменения билиарного тракта;

4) манифестация гепатозов – синдромы Жильбера, Дабина– Джонсона, Ротора.

Дополнительно при ВГВ, ВГБ, ВГС, BTF и ВГС имеют место:

1) переход в хроническую форму;

2) формирование вирусоносительства;

3) летальный исход.

Летальный исход может быть и при ВГЕ у беременных в III триместре беременности.

Диагностика и дифференциальная диагностика

Диагностика вирусного гепатита основывается на клинических, эпидемиологических и лабораторных данных. Решающее значение в расшифровке этиологии заболевания и прогнозе течения болезни принадлежит серологической диагностике. Основные диагностические маркеры вирусных гепатитов различной этиологии представлены в табл. 1.

Таблица 1

Основные диагностические маркеры вирусных гепатитов различной этиологии

В преджелтушном периоде чаще всего ошибочно ставится диагноз ОРВЗ. При этом следует учитывать, что катаральные явления при вирусном гепатите слабо выражены либо отсутствуют вообще. А такие симптомы, как выраженная астения, боли в животе и рвота на фоне снижения температуры, не характерны для ОРВЗ, тем более увеличение печени на фоне «улучшения состояния» (снижение температуры, уменьшение катаральных явлений).

В отличие от пищевой токсикоинфекции, рвота при вирусном гепатите не бывает частой, жидкий стул наблюдается редко и в основном у детей раннего возраста.

Иногда в преджелтушном периоде бывают довольно сильные боли в животе, что заставляет исключать острый аппендицит. В отличие от острого аппендицита, боли при гепатите локализуются в правом подреберье, а не в правой подвздошной области. Нехарактерны для аппендицита изменения со стороны крови.

Сходны симптомы преджелтушного периода и с симптомами, которые могут быть при глистной интоксикации, однако для последнего состояния характерны такие жалобы на протяжении длительного времени (недели, месяцы).

Наиболее информативным лабораторным тестом в этом периоде для вирусного гепатита будет повышение активности АлАТ и альдолазы. Повышение тимоловой пробы – также надежный тест в преджелтушном периоде вирусного гепатита А и вирусного гепатита Е.

В желтушном периоде прежде всего необходимо решить вопрос, с каким видом желтухи вы имеете дело: с печеночной, надпеченочной или подпеченочной (табл. 2).

Таблица 2

Дифференциальная диагностика желтух

Надпеченочные (гемолитические) желтухи.

При надпеченочных (гемолитических) желтухах обычно отмечается гемолитическая анемия, более выраженное увеличение селезенки, тогда как размеры печени могут оставаться нормальными, отсутствуют клинические признаки печеночной интоксикации, цвет кала обычный или более интенсивный, моча остается светлой. В сыворотке крови повышена концентрация несвязанного билирубина (свободного). Другие функциональные пробы не изменены.

Активность ферментов в крови остается нормальной или очень умеренно повышенной, снижен уровень НЪ и количество эритроцитов, высокий ретикулоцитоз, снижена осмотическая стойкость эритроцитов.

Трудности представляют гемолитические желтухи, длительно протекающие с элементами холестаза за счет закупорки выводных протоков сгустившейся желчью.

При печеночных (паренхиматозных) желтухах острый гепатит А в первую очередь необходимо дифференцировать с другими вирусными гепатитами: ВГВ, ВГС, ВГС и ВГД. Основные дифференциально-диагностические критерии этих гепатитов приведены в табл. 3.

Таблица 3

Дифференциально – диагностические признаки вирусных гепатитов

Печеночные желтухи.

Необходимо дифференцировать ВГ с наследственными гепатитами, такими как синдром Жильбера, Криглера-Найяра, Дабина-Джонсона и Ротора.

При синдроме Жильбера нарушен захват билирубина – в крови накапливается свободный билирубин, при этом другие функции печени не нарушаются и никаких клинических проявлений, кроме слабой желтушности кожи и умеренной желтушности склер, практически нет. Проявиться может в молодом возрасте.

Синдром Криглера – Найяра. Нарушен процесс конъюгации (связывание в гепатоцитах с глюкуроновой кислотой свободного билирубина), в сыворотке крови также накапливается свободный билирубин. В отличие от синдрома Жильбера, синдром Криглера – Найяра протекает очень тяжело и заканчивается летально в первые недели жизни ребенка.

Синдром Дабина – Джонсона и Ротора – наследственный доброкачественный гепатоз, при котором нарушена экскреция печеночного (связанного) билирубина из гепатоцита в желчные протоки. Отмечается желтуха без каких-либо других клинических симптомов и нарушений функций печени.

У детей старшего возраста возникает необходимость дифференцировать вирусный гепатит с ангиохолециститом или ангиогепатохолециститом.

В отличие от вирусного гепатита, характер болей при ангиохолецистите другой: более выражен болевой синдром, и боли носят приступообразный характер. Отмечается непереносимость определенного вида пищи, особенно жирной, длительный субфебрилитет.

При объективном обследовании отмечается умеренно увеличенная или нормальная печень, болезненность и напряжение мышц в области желчного пузыря, умеренная иктеричность склер и кожи, отсутствие сдвигов в функции печени или очень умеренное нарушение пигментного обмена (связанный билирубин), редко – умеренное повышение активности ферментов в крови. Диагноз подтверждается результатом исследования желчи (дуоденальное зондирование).

При целом ряде инфекционных заболеваний развивается вторичный гепатит с симптомами желтухи. И поскольку желтуха при этих заболеваниях паренхиматозного происхождения, дифференциальная диагностика проводится в основном на основании клинических данных и подтверждается специфическими методами диагностики (выделение возбудителя подозреваемого заболевания или антител к нему).

Инфекционный мононуклеоз. Отличается от вирусного гепатита наличием таких клинических симптомов, как увеличение всех групп лимфатических узлов, длительная лихорадка, преимущественное увеличение селезенки; отмечаются характерные изменения со стороны периферической крови и положительная реакция Пауля Буннеля и Хоффа Бауэра, ИФА.

Псевдотуберкулез. Длительная лихорадка, волнообразное течение со сменой клинических проявлений, скарлатиноподобная сыпь, частое вовлечение в процесс желудочно-кишечного тракта и в одну из волн заболевания возможны гепатомегалия, желтуха. При подозрении важно выявить наличие контакта с грызунами. Характерен вспышечный характер заболеваемости. Подтверждается диагноз псевдотуберкулеза высевом возбудителя из кишечника или серологически (рост титра антител в динамике).

Септическое поражение печени. В дифференциальном диагнозе наибольшее значение имеют клиника сепсиса (лихорадка, наличие гнойных очагов), характер изменений со стороны периферической крови (лейкоцитоз, нейтрофилия, ускорение СОЭ), несоответствие между высотой билирубинемии и умеренным повышением активности ферментов, положительные результаты бактериологического и серологического обследования.

Желтушный лептоспироз. Протекает более тяжело: длительная лихорадка, геморрагический синдром с явлениями гематурии, мышечные боли подтверждаются наличием лептоспир в крови, в моче, серологически. Важно отсутствие в анамнезе контакта с больными вирусным гепатитом и другие эпидемиологические особенности.

Токсические гепатиты (фтивазид, ПАСК, аминазин и т. д.). Отсутствие преджелтушного периода, торпидное течение желтухи по типу холестаза без гиперферментемии, исчезновение желтухи после отмены лекарственного препарата позволяют предполагать медикаментозное поражение печени (жировой гепатоз).

У детей раннего возраста вирусный гепатит необходимо дифференцировать с врожденными гепатитами другой этиологии, атрезией желчевыводящих путей, гемолитической болезнью новорожденных, затянувшейся физиологической желтухой, каротиновой желтухой.

Врожденная атрезия желчных путей. Желтуха бывает с рождения или появляется в первые дни жизни. Желтуха прогрессивно нарастает и приобретает зеленовато-грязный цвет. При полной атрезии желчных путей кал постоянно ахоличный. Печень и селезенка постоянно увеличиваются, моча интенсивно окрашена (за счет билирубина), уробилиногена нет. В крови – связанный билирубин. Активность ферментов остается нормальной, а затем умеренно повышается. Общее состояние постепенно ухудшается, и в последующем присоединяются симптомы билиарного цирроза печени (асцит, сосудистая реакция и т. д.). Повышается содержание холестерина и щелочной фосфатазы. При частичной непроходимости желчных путей вся симптоматика появляется в более поздние периоды жизни.

Каротиновые желтухи. Возникают вследствие избыточного употребления моркови, апельсинов, мандаринов и соков из них. Общее состояние не страдает. Отмечается неравномерное окрашивание кожных покровов: более интенсивное на ладонях, стопах, вокруг рта и носа, ушных раковинах и полное отсутствие желтушности склер. Печень не увеличена. Функциональные пробы печени не изменены.

Подпеченочные желтухи.

В качестве механического фактора могут выступать опухоли гепатопанкреатодуоденальной зоны, кисты холедоха, редко – камни желчного протока и некоторые другие. Ошибки в диагностике в этих случаях часто обусловлены недооценкой анамнестических данных. При вирусном гепатите А появлению желтухи предшествует начальный преджелтушный период, тогда как механическая желтуха обычно появляется как первый симптом заболевания, при этом симптомы интоксикации практически отсутствуют. Для механической желтухи характерен перемежающийся тип желтухи и приступообразные боли в животе. Особенно сильными бывают боли при желтухах калькулезного генеза.

У больных механической желтухой опухолевого генеза болевой синдром может полностью отсутствовать. Дифференциальная диагностика в этих случаях бывает непростой, особенно если желтуха появляется вслед за кратковременным подъемом температуры тела. Все подпеченочные желтухи отличаются затяжным течением и протекают с синдромом холестаза: застойный характер желтухи, зуд кожи, следы расчесов.

При объективном осмотре у таких больных можно обнаружить симптоматику, связанную с поражением желчного пузыря: симптомы Ортнера, Мэрфи при желчнокаменной болезни или симптом Курвуазье при опухолевом процессе. Из лабораторных данных для подпеченочных желтух особенно типичны высокая активность в сыворотке крови экскретируемых печенью ферментов: щелочной фосфатазы, лейцинаминопептидазы, гаммаглютамилтранспептидазы, 5-нуклеотиды и другие, а также высокие показатели общего холестерина, бета-липопротеидов, тогда как активность печеночно-клеточных ферментов (АлАТ, АсАТ, Ф-1-ФА и др.) в первые дни болезни остается нормальной или слабо повышенной, что совершенно не характерно для вирусного гепатита. Изменения в периферической крови не всегда постоянны, но все же при механической желтухе часто можно видеть умеренный лейкоцитоз, нейтрофилез, палочко-ядерный сдвиг, ускоренную СОЭ, что не встречается при вирусных гепатитах.

В трудных для диагностики случаях решающее значение могут иметь специальные методы исследования: УЗИ, эндоскопия, рентгенография, сцинтиграфия, лапароскопия и другие, а также исследование специфических маркеров вирусных гепатитов.

Лечение

Лечение больных гепатитом А в настоящее время обычно проводится в условиях инфекционного стационара, но, учитывая, что вирусный гепатит А в большинстве случаев протекает в легкой форме и никогда не бывает ни злокачественных форм, ни хронического гепатита, лечение можно проводить и в домашних условиях. В эпидемиологическом отношении больные к моменту госпитализации уже не опасны для окружающих, так как концентрация вирусного антигена в фекалиях резко снижается или полностью исчезает. Следует отметить, что во многих зарубежных странах больные с вирусным гепатитом А почти исключительно лечатся в домашних условиях.

Комплекс терапевтических мероприятий, рекомендованный для лечения больных вирусным гепатитом, в последние годы претерпел существенные изменения. Практически во всех гепатологических центрах возобладал принцип сдержанной терапии, который предполагает охрану больной печени, всемерное ограждение ее от дополнительных энергетических затрат, а также защиту от медикаментов с сомнительной или недоказанной эффективностью (приказ М3 СССР от 12 июля 1989 г. № 408 «О мерах по снижению заболеваемости вирусными гепатитами в стране»).

Оптимальным лечением принято считать назначение так называемой базисной терапии, включающей рациональный двигательный режим, лечебное питание (стол № 5А и № 5 по Певзнеру), желчегонные препараты, легкие спазмолитики (но-шпа, папаверин), минеральные воды, поливитамины.

Двигательный режим. Больные должны соблюдать щадящий режим на протяжении всего заболевания. Степень ограничений в двигательном режиме должна зависеть от выраженности симптомов интоксикации, самочувствия больного и тяжести заболевания.

При стертых, безжелтушных и в большинстве случаев при легких формах режим может быть полупостельным с первых дней желтушного периода. Разрешается принимать пищу за общим столом, пользоваться умывальником, туалетом.

При среднетяжелых и особенно тяжелых формах назначается постельный режим в течение всего периода интоксикации – обычно в течение первых 3–5 дней желтушного периода. По мере исчезновения интоксикации больного переводят на полупостельный режим. Критериями для расширения режима служат улучшение самочувствия и аппетита, уменьшение желтухи. Важно подчеркнуть, что слишком строгое ограничение активных движений в остром периоде болезни может отрицательно сказаться на эмоциональном и мышечном тонусе и не способствует выздоровлению. Вместе с тем известно, что в горизонтальном положении существенно увеличивается кровоснабжение печени и создаются более благоприятные условия для ее регенерации. Двигательная активность при вирусном гепатите должна определяться самим пациентом в зависимости от его самочувствия, степени интоксикации. Хотя эта рекомендация касается взрослых больных, она приемлема и для детей.

Оптимальным вариантом режима при вирусном гепатите А у детей является следующий. Постельный режим при наличии выраженной интоксикации – 2–3 дня желтушного периода; полупостельный режим – до выписки из стационара – 20– 30-ый день болезни, щадящий режим – в течение 2–4 недель после выписки. Дети освобождаются от занятий физкультурой в течение 3–6 месяцев, а спортом – 6—12 месяцев. Увеличение физической нагрузки должно индивидуализироваться и осуществляться в полном соответствии с характером течения патологического процесса, степенью функционального восстановления печени, наличием остаточных явлений, возраста ребенка, его преморбидного фона.

Следует лишь учитывать, что сроки всех ограничений при гепатитах В, С, D обычно несколько удлиняются в полном соответствии с пролонгированностью течения болезни.

Лечебное питание

Поскольку печень играет ведущую роль в обмене веществ, назначению рационального питания издавна придавалось большое значение в комплексной терапии вирусных гепатитов. Но если раньше в большинстве рекомендаций обосновывалась необходимость преимущественно углеводистой диеты с существенным ограничением белков и особенно жиров, то в настоящее время можно считать общепризнанным, что диета при вирусном гепатите должна быть полноценной, высококалорийной и по возможности физиологической. Соотношение белков, жиров и углеводов должно составлять 1:1: 4–5. Показано, что длительное ограничение животных белков и жиров в рационе больного затягивает период реконвалесценции, снижая резистентность организма, регенераторную и гликогенообразующую функции печени. С другой стороны, диета, богатая белком, усиливает синтез гликогена в печени и предупреждает развитие жировой дистрофии гепатоцитов. Пищевые жиры, особенно молочные и растительные, являются главным энергетическим материалом, источником энергии в организме, они обеспечивают биосинтез фосфолипидов клеточных мембран, обеспечивают синтез жирорастворимых витаминов, придают пище вкусовые качества. Следовательно, для нормального функционирования печеночных клеток и усиления их регенерации необходимо достаточное, соответствующее физиологической норме количество белков и жиров в пищевом рационе ребенка.

Белки вводятся в рацион в виде творога, молока, кефира, нежирных сортов мяса (говядина, телятина, куры), нежирных видов рыбы (треска, судак, навага, щука и др.), омлета, нежирных сортов сыра.

Жиры дают в виде сливочного и растительного масла (кукурузное, оливковое, подсолнечное).

Углеводы – в виде рисовой, манной, овсяной, гречневой каш, хлеба, макаронных изделий, сахара, картофеля и др.

В суточном рационе ребенка необходимо предусмотреть достаточное количество сырых и отварных овощей (морковь, капуста, огурцы, свекла, помидоры, зеленый горошек, кабачки), зелени, фруктов, соков.

Из диеты исключаются экстрактивные вещества, тугоплавкие жиры (сало, маргарин, комбижир), жирные колбасы, свинина, окороки, мясные консервы, сырые яйца, жирная птица, жирные виды рыб, острые подливы, маринады, бобовые (горох, фасоль), острые сыры, чеснок, редька, редис, шоколад, торты, пирожные, конфеты, острые приправы (горчица, перец, майонез), копчености, грибы, орехи, миндаль, хрен, апельсины, мандарины, клубника, малина и др.

Вместе с тем разрешаются мед, варенье, пастила, печенье из несдобного теста, курага, чернослив, изюм, муссы, желе, кисели, салаты, винегреты, вымоченная сельдь, заливная рыба на желатине.

При наличии симптомов интоксикации особенно показано повышенное питье некрепко заваренного чая, чая с молоком, лимоном, медом, вареньем, отвара шиповника, фруктовых и ягодных соков, компота, щелочных минеральных вод, 5 %-ного раствора глюкозы.

Изложенные рекомендации можно считать лишь ориентировочными, поскольку при назначении диеты в каждом конкретном случае необходимо учитывать многие факторы, среди которых важнейшее значение имеют возраст больного, тяжесть и стадия патологического процесса. Приходится учитывать также индивидуальные привычки. Очевидно, что в острую фазу болезни, особенно в первые дни, когда максимально выражены симптомы интоксикации и у ребенка возможна полная анорексия в сочетании с тошнотой и рвотой, диета должна быть максимально щадящей, с исключением жиров и ограничением животных белков. Больные в этом периоде получают в основном фруктовые соки, фрукты, кефир, творог, сладкий чай, желе, молочные каши и другие по желанию больного. Не допускается насильственное кормление ребенка, так как это приводит к усилению диспептических проявлений. Подобные ограничения в диете оправданы лишь при среднетяжелых и особенно тяжелых формах болезни в течение нескольких дней; при легких и тем более при атипичных формах они не показаны. Нецелесообразно их вводить и в тех случаях, если больной поступает в стационар на спаде клинических проявлений, независимо от формы тяжести патологического процесса.

Снятие ограничений в диете должно осуществляться индивидуально, с учетом не только функционального состояния печени, но и наличия возможных нарушений со стороны желчевыводящих путей и гастродуоденальной патологии. Очевидно также, что при затяжном течении вирусного гепатита ограничения в диете должны сохраняться на протяжении всего периода продолжающегося патологического процесса в печени.

Медикаментозная терапия

В настоящее время общепризнано, что назначать лекарственные препараты при вирусных гепатитах необходимо с большой осторожностью, поскольку их утилизация и выведение в условиях пораженной печени весьма затруднительны, может проявляться их гепатотоксическое действие, особенно при одновременном применении нескольких препаратов без учета их совместимости.

Следует, однако, подчеркнуть, что негативное отношение к полипрагмазии не исключает возможности избирательного назначения некоторых лекарственных препаратов, особенно с целью проведения симптоматической терапии.

По нашему мнению, при вирусном гепатите целесообразно назначать препараты, обладающие желчегонным действием. При этом в остром периоде заболевания применяют лекарственные препараты, обладающие преимущественно холекинетическим действием (магния сульфат, холосас, сорбит, ксилит), а в периоде реконвалесценции – холеретическим (фламин, холензим, кукурузные рыльца и др.). Обычно на высоте клинических проявлений дают внутрь 5 %-ный раствора магния сульфата, который обладает не только желчегонным, но и послабляющим эффектом, или холосас. В период реконвалесценции, особенно в случае поражения желчевыводящих путей, кроме названных препаратов, можно назначать фламин, холензим, бессмертник и кукурузные рыльца.

Патогенетически оправдано при вирусном гепатите и назначение комплекса витаминов. Последние, как известно, являются коферментами всех обменных превращений, обеспечивая нормальный ход метаболических процессов в организме. Обычно назначают витамины группы В (В1, В2, В6), а также С и РР внутрь в общепринятой возрастной дозировке. Можно в указанный комплекс включить витамин А (ретинол) и Е (токоферол), а также рутин. Лечение витаминами проводится не более 10–15 дней, при этом не рекомендуется прибегать к парентеральному введению витаминов, а давать их только перорально. Отмечая положительное влияние витаминов на обменные процессы, следует все же подчеркнуть, что вопрос о бесспорной их эффективности при вирусном гепатите нельзя считать окончательно решенным. В литературе последних лет довольно широко распространено мнение, что витамины при заболеваниях печени по меньшей мере неэффективны и даже противопоказаны. Во всяком случае, избыточное введение витаминов и тем более отдельного витамина нельзя считать обоснованным, так как это может привести к нарушению динамического равновесия клеточного метаболизма и к вытеснению из печеночных клеток других компонентов, не менее необходимых для их жизнедеятельности. Поэтому следует предостеречь от избыточного употребления витаминов, но в физиологических дозах они все же показаны.

Из других лекарственных средств в периоде реконвалесценции и особенно при затяжном течении вирусного гепатита можно назначать эссенциале или легалон, карсил, силаболин, силибор. Все больные вирусным гепатитом А не нуждаются в инфузионной терапии. Такая терапия, как известно, направлена на дезинтоксикацию, восстановление гомеостаза и частично – обеспечение парентерального питания. Но при вирусном гепатите А симптомы интоксикации, как правило, выражены умеренно, бывают кратковременными, изменения в гомеостазе несущественны, а нарушения питания нехарактерны.

При тяжелых формах болезни с целью детоксикации внутривенно капельно вводят гемодез, реополиглюкин, 10 %-ный раствор глюкозы общим объемом до 500–800 мл в сутки, а также назначают кортикостероидные гормоны из расчета 2–3 мг/кг массы тела (по преднизолону) в сутки в течение первых 3–4 дней (до клинического улучшения) с последующим быстрым уменьшением дозы (общий курс – не более 7—10 дней). Нельзя забывать о мерах безопасности при применении инъекций – обязательно стерилизовать кожный покров до и после укола спиртовыми салфетками, такими как к примеру – «АСЕПТИКА».

У детей первого года жизни показанием к назначению кортикостероидных гормонов являются и среднетяжелые формы болезни.

Тяжелые формы вирусного гепатита требуют применения препаратов, уплотняющих клеточные мембраны. Назначается эссенциале в зависимости от возраста – 1–2 раза в день внутривенно, медленно.

При подозрении на злокачественную форму или при угрозе ее развития больному незамедлительно должны быть проведены следующие лечебные мероприятия:

1) детям первого года жизни проводят катетеризацию крупного сосуда, обычно подключичной вены;

2) назначают глюкокортикостероидный гормон (в перерасчете на преднизолон – до 10–15 мг/кг массы тела в сутки) внутривенно равными дозами через 3–4 ч без ночного перерыва;

3) капельно вводят свежезамороженную плазму, альбумин, гемодез, реополиглюкин, 10 %-ный раствор глюкозы из расчета 100–120 мл/кг массы в сутки в зависимости от возраста и диуреза;

4) внутривенно капельно вводят ингибиторы протеолиза: трасилол, гордокс, контрикал в возрастной дозировке;

5) для усиления диуреза вводится лазикс по 2–3 мг/кг и маннитол по 0,5–1 г/кг массы струйно, медленно, внутривенно;

6) по показаниям (синдром диссеминированного внутрисо-судистого свертывания) вводят гепарин по 100–300 ЕД/кг внутривенно, в сочетании с дезагрегантами (курантилом, тренталом);

7) при наличии метаболического ацидоза вводят капельно 4,5 %-ный раствор гидрокарбоната натрия или другие щелочные растворы, а при развитии алкалоза – 5 %-ный раствор аскорбиновой кислоты. Проводят коррекцию водноэлектролитного состояния под контролем лабораторных данных;

8) для предупреждения всасывания из кишечника токсических метаболитов, образующихся в результате жизнедеятельности микробной флоры, назначают высокие очистительные клизмы, промывание желудка, антибиотики широкого спектра действия (гентамицин, полимиксин и др.);

9) для купирования психомоторного возбуждения внутривенно вводят седуксен в дозе 2—10 мг в зависимости от возраста, в сочетании с оксибутиратом натрия в дозе 50– 100 мг/кг.

В случае неээфективности комплекса терапевтических мероприятий следует провести повторные сеансы плазмафереза. Менее эффективны повторные сеансы гемосорбции и заменные переливания крови.

В комплексе патогенетических средств целесообразно использовать и гипербарическую оксигенацию (1–2 сеанса в сутки: компрессия – 1,6–1,8 атм, экспозиция – 30–45 мин).

Успех лечения злокачественных форм в основном зависит от своевременности проведения вышеизложенной терапии. В случае развития глубокой печеночной комы они малоэффективны.

В последние годы для лечения больных вирусными гепатитами В, С и D предложены интерфероны. Они способны подавлять репликацию вирусов, стимулировать продукцию эндогенного интерферона, а также оказывают иммуномодулирующий эффект и противоцирротическое действие. Из всех предложенных интерферонов для терапии больных острыми вирусными гепатитами нашли применение интрон А (рекомбинантный интерферон альфа-2b) в лечении только взрослых, больных вирусным гепатитом С, и виферон (рекомбинантный интерферон альфа-2Ь в свечах) – в лечении детей и взрослых, больных острыми вирусными гепатитами В, С и D.

Эффективность других интерферонов (роферон А и т. д.) в лечении больных острыми вирусными гепатитами не доказана.

Использование индукторов интерфероногенеза (неовир, амиксин и т. д.) в терапии больных острыми вирусными гепатитами не показано, ибо они могут обусловить каскад иммунопатологических реакций в организме больного человека и привести к необратимо тяжелому течению болезни.

Физиотерапевтические методы лечения

Другие методы лечения больных острыми вирусными гепатитами (физиотерапевтические – грелка на область печени, диатермия, парафиновые и озокеритные аппликации; ЛФК; магнитотерапия; апитерапия; гомеопатия; различные виды биоэнергетического целительства) себя не оправдали.

Выписка из стационара переболевших вирусным гепатитом

Выписка пациента из стационара производится по мере его выздоровления.

Критериями для выписки являются удовлетворительное общее состояние, исчезновение желтухи, сокращение размеров печени до нормального или близкого к норме уровня, нормализация содержания билирубина в сыворотке крови, снижение активности печеночно-клеточных ферментов до нормы или близких к норме величин. Важно подчеркнуть, что указанные критерии следует считать ориентировочными. Пациента можно выписать с остаточной гепатомегалией, гиперферментемией, диспротеинемией и даже при отсутствии полной нормализации пигментного обмена. Регламентированные приказом М3 СССР № 408 от 12 июля 1989 г. календарные сроки и критерии выписки следует считать условными. Сроки выписки должны решаться индивидуально: у детей – с учетом преморбидного состояния ребенка, домашних условий, уровня поликлинического обслуживания и др.

Опыт ранней выписки детей из стационара (15—20-й день болезни) показывает, что в этих случаях быстрее восстанавливается функциональное состояние печени, реже встречаются остаточные явления и быстрее заканчивается восстановительный период.

При затяжном течении вирусного гепатита детей выписывают по мере стабилизации патологического процесса и выявления тенденции к улучшению. При этом печень может выступать из-под края реберной дуги на 2–3 см, уровень гиперферментемии – превышать нормативные величины в 2–4 раза, возможны явления значительной диспротеинемии, изменение осадочных проб и др.

При выписке из стационара пациенту выдается памятка с указанием рекомендуемого режима и диеты.

Памятка для переболевшего вирусным гепатитом

Полное выздоровление от вирусного гепатита наступает не ранее шести месяцев после выписки из больницы. Поэтому для предупреждения возможных поздних осложнений и перехода болезни в хроническую форму необходимо сообщить участковому врачу о выписке из больницы. Аккуратно являться на диспансерное обследование в поликлинику и соблюдать не менее шести месяцев (в дальнейшем – по назначению врача) следующие правила:

1) школьникам запрещается заниматься физкультурой по общей школьной программе, участвовать в спортивных секциях, соревнованиях, в туристических походах и т. д. (желательно занятие лечебной физкультурой);

2) следует избегать переохлаждения и перегревания, запрещается загорать на солнце, не рекомендуются поездки на курорты;

3) дети освобождаются от профилактических прививок на 1 год;

4) питание должно быть полноценным по срокам и содержанию белков, жиров, углеводов и витаминов. Принимать пищу рекомендуется 4–6 раз в день небольшими порциями в теплом виде.

Разрешается:

1) молоко, кисломолочные продукты, творог;

2) отварное и паровое нежирное мясо: говядина, куры, кролик;

3) отварная и нежирная рыба;

4) блюда и гарниры из овощей: картофель, морковь, свекла, некислая квашеная капуста, свежие огурцы, помидоры, зеленый горошек в небольшом количестве;

5) некислые фрукты и ягоды, варенье;

6) супы крупяные, овощные, молочные, фруктовые;

7) различные каши, макаронные изделия;

8) хлеб преимущественно пшеничный, грубого помола, выпечки предыдущего дня;

9) печенье и другие изделия из несдобного теста. Ограничиваются:

1) мясные, куриные, рыбные супы – нежирные, не чаще 1—

2 раз в неделю;

2) сливочное масло (30–40 г в день), часть жиров вводится в виде растительного масла (подсолнечное, кукурузное, оливковое). Сметана для заправки кушаний (супы, салаты);

3) яичный желток – не более 1–2 раз в неделю (белок можно чаще);

4) сыр в небольшом количестве, неострые сорта;

5) сосиски говяжьи, колбаса «Докторская» – 2–3 раза в неделю.

Запрещаются:

1) все виды жареных, копченых, маринованных продуктов, консервы, соленья;

2) свинина, баранина, гуси, утки;

3) острые приправы: горчица, хрен, перец, уксус;

4) редька, лук, чеснок, грибы, орехи, щавель;

5) кондитерские изделия: торты, пирожные, шоколад;

6) какао, натуральный кофе, мороженое;

7) фасоль, бобы;

8) апельсины, мандарины, грейпфрут, малина, клубника.

Диспансерное наблюдение за переболевшими вирусным гепатитом

После выписки из стационара все реконвалесценты подлежат обязательному диспансерному наблюдению. Диспансеризацию лучше проводить в специальном кабинете, организованном при стационаре. При невозможности организации такого кабинета диспансеризацию должен проводить участковый врач в поликлинике. Переболевшие вирусными гепатитами А и Е подлежат наблюдению в диспансерном кабинете в течение 6 месяцев в сроки через 1, 3 и 6 месяцев после выписки из стационара. Переболевшие вирусными гепатитами другой этиологии наблюдаются в течение года в сроки через 1, 3, 6, 9 и 12 месяцев после выписки из стационара.

Первый осмотр и обследование реконвалесцентов проводится через 10–30 дней после выписки из стационара, повторный – через 3 месяца. При отсутствии остаточных клинических явлений и полной нормализации печеночных проб реконвалесценты снимаются с учета, в тех же случаях, когда имеются какие-либо остаточные явления, диспансерное наблюдение осуществляется до полного выздоровления.

Диспансеризацию реконвалесцентов, проживающих в сельской местности, осуществляют при инфекционных отделениях центральных районных больниц и в поликлиниках.

Пациенты со значительными или нарастающими клиническими и лабораторными изменениями, а также с обострением заболевания или подозрением на формирование хронического гепатита повторно госпитализируются на предмет уточнения диагноза и продолжения лечения. Повторной госпитализации подлежат и пациенты, у которых хотя и отсутствуют признаки хронического гепатита, но имеется стойкая HBs-антигенемия. В дальнейшем такие дети и взрослые подвергаются клинико-лабораторному обследованию по показаниям. Окончание диспансерного наблюдения и снятие с учета осуществляется в случаях, если при двух очередных обследованиях фиксируется нормализация клинических и биохимических данных, а в крови не выявляется HBsAg.

Реабилитация реконвалесцентов

В процессе диспансерного наблюдения необходимо решать комплекс задач, связанных с реабилитацией реконвалесцента. После выписки из стационара проводить лекарственную терапию обычно не требуется.

В отдельных случаях реконвалесценты могут получать желчегонные препараты, поливитамины, тюбажи с минеральной водой и др. Вопрос расширения физической нагрузки, как и вопрос о снятии ограничений в лечебном питании, должен решаться строго индивидуально и в полном соответствии с общим состоянием реконвалесцента и темпом восстановления функций печени.

Система реабилитационных мероприятий предусматривает регламентацию допустимых физических нагрузок, ограничения в диете, применение лекарственных препаратов и др.

При благоприятном течении болезни реконвалесценты могут быть допущены в детские дошкольные учреждения или к занятиям в школе через 2–4 недели после выписки из стационара. Школьники освобождаются от занятий физкультурой на шесть месяцев, а от участия в соревнованиях – на 1 год. В течение этих сроков реконвалесценту разрешаются занятия лечебной физкультурой и другие дозированные физические нагрузки.

На протяжении шести месяцев реконвалесценту по вирусному гепатиту В противопоказаны профилактические прививки и нежелательны оперативные вмешательства, но разрешается проводить вакцинацию по эпидпоказаниям против столбняка и бешенства. Однако эти ограничения можно считать условными.

Профилактика вирусных гепатитов

Профилактические мероприятия при вирусных гепатитах А и Е такие же, как и при кишечных инфекциях. Они строятся с учетом трех звеньев эпидемической цепи: источника инфекции, путей ее передачи и восприимчивого организма.

При появлении первого случая заболевания необходимо выявить источник инфекции, провести тщательный клинический осмотр всех детей и взрослых. После изоляции первого заболевшего все контактные должны быть под тщательным наблюдением на период карантина – 35 дней со дня изоляции последнего больного. У всех контактных ежедневно проводится осмотр кожи, склер, слизистых оболочек, обязательно при первом осмотре отмечаются размеры печени и селезенки, фиксируется окраска мочи и кала. У всех контактных однократно берут кровь на активность ферментов – АлАТ и Ас АТ и маркеры к вирусным гепатитам с целью выявления стертых и субклинических форм. Эти исследования можно повторять через 10–15 дней.

Для пресечения путей передачи инфекции решающее значение имеет строгий контроль за общественным питанием, качеством питьевой воды, соблюдением общественной и личной гигиены.

Существует иммунопрофилактика вирусного гепатита А по эпидпоказаниям. Контактным детям в возрасте от 1 года до

6 лет вводят 0,75 мл 10 %-ного коммерческого иммуноглобулина, 7—10 лет – 1,5 мл, старше 10 лет и взрослым – 3 мл.

В настоящее время имеется и вакцина против вирусного гепатита А – Хаврикс-1440 (Смит-Клайн Бичем) для взрослых и Хаврикс-720 для детей.

Для профилактики парентеральных гепатитов, кроме использования одноразовых шприцев, систем для переливания крови, а также соблюдения здорового образа жизни, необходимы максимальные ограничения показаний к переливанию крови и ее препаратов.

Специфическая профилактика вирусного гепатита В достигается путем пассивной и активной иммунизации детей с высоким риском инфицирования, а также взрослых.

Для пассивной иммунизации используют специфический иммуноглобулин с высоким титром содержания антител к HBsAg (титр в реакции пассивной гемагглюцинации – 1/100 тыс. – 1/200 тыс.). В качестве исходного материала для приготовления такого иммуноглобулина обычно используют плазму доноров, в крови которых выявляется анти-HBs в высоком титре.

Иммуноглобулинопрофилактику рекомендуется проводить:

1) детям, рожденным от матерей-носителей HBsAg или больных острым гепатитом В в последние месяцы беременности (иммуноглобулин вводится сразу после рождения, а затем повторно через 1, 3 и 6 месяцев);

2) после попадания в организм вируссодержащего материала (перелита кровь или ее компоненты от больного или носителя HBsAg, случайные порезы, уколы и прочее с предполагаемой контаминацией вируссодержащего материала и др.). В этих случаях иммуноглобулин вводится в первые часы после предполагаемого инфицирования (дети, поступающие в центры гемодиализа, больные гемобластозами и др.) – вводят повторно с различными интервалами (через 1–3 месяца или каждые 4–5 месяцев).

Эффективность пассивной иммунизации зависит, в первую очередь, от сроков введения иммуноглобулина. При введении сразу после инфицирования профилактический эффект достигает 90 %, в сроки до двух дней – 50–70 %, а после пяти дней иммуноглобулинопрофлактика практически неэффективна.

При внутримышечном введении иммуноглобулина пик концентрации анти-HBs в крови достигается через 2–5 суток. Для получения более быстрого защитного эффекта можно прибегнуть и к внутривенному введению иммуноглобулина.

Важно также учитывать, что период выведения иммуноглобулина хотя и колеблется в пределах от 2 до 6 месяцев, но все же надежный защитный эффект обеспечивается лишь в первый месяц от момента введения, поэтому для получения пролонгированного эффекта необходимо повторное введение иммуноглобулина. Кроме того, эффект от применения иммуноглобулина наблюдается только при низкой инфицирующей дозе HBs.

В случае массивного заражения (переливание крови, плазмы и др.) иммуноглобулинопрофилактика малоэффективна.

Наиболее эффективным средством профилактики вирусного гепатита В является вакцинация. Использование вакцины против вирусного гепатита В у детей и взрослых предотвращает как вирусный гепатит В, так и вирусный гепатит D.

Вакцинация против вирусного гепатита В внесена в календарь прививок России. В нашей стране разрешены к применению: вакцина фирмы «Комбиотекс ЛТД» (отечественная) и зарубежные «Энджерикс-В» фирмы Смит-Клайн Бичем, США, «Н-B-Yax II» фирмы «Мерк Шарк и Доум», США, и «RecHBsAg», Республика Куба.

Вакцины против вирусного гепатита С пока не существует. Вакцинации против вирусного гепатита В подлежат:

1) новорожденные от матерей, больных или носительниц HBsAg, особенно в случае, если обнаруживается HBsAg;

2) новорожденные в районах, эндемичных по вирусному гепатиту В, с уровнем носительства HBsAg более 10–15 %;

3) больные, часто подвергающиеся различным парентеральным манипуляциям (хроническая почечная недостаточность, сахарный диабет, болезни крови, предполагаемая операция с использованием АИК и др.);

4) лица, тесно контактирующие с HBsAg-носителями (в семьях, закрытых детских коллективах);

5) медицинский персонал гепатитных отделений, центров гемодиализа, отделений службы крови, хирурги, стоматологи, патологоанатомы;

6) лица, получившие случайную травму инструментами, загрязненными кровью больных вирусным гепатитом В или вирусоносителей HBsAg.

Вакцинация проводится однократно, с ревакцинацией через 1, 3 и 12 месяцев. Допускается двукратная ревакцинация через 1 и 6 месяцев.

Вакцинации подлежат только лица, в крови у которых не выявляются маркеры НВ-вирусной инфекции (HBsAg, анти-НВс, анти-HBs). При наличии одного из маркеров гепатита В вакцинация не проводится.

Эффективность вакцинации очень высокая: у 95 % появляются анти-HBs уже к концу первого месяца от момента введения вакцины и сохраняются не менее 5 лет.

Противопоказаний к вакцинации против вирусного гепатита В нет. Вакцина безопасна, ареактогенна, только у единичных детей наблюдается реакция на месте введения вакцины (легкая гиперемия, реже – отек тканей) или общая реакция в виде кратковременного повышения температуры тела до 37,5-38 °C.

С помощью вакцинации удается снизить заболеваемость гепатитом В в 10–30 раз.

Для предотвращения вертикальной передачи HBs рекомендуется применять комбинированную пассивно-активную иммунизацию новорожденных от матерей, больных вирусным гепатитом В или вирусоносителей. При этом специфический иммуноглобулин вводится сразу после рождения, а вакцина – в первые двое суток. Реактивная иммунизация снижает риск инфицирования ребенка у матерей с HBsAg с 90 до 5 %.

Широкое внедрение вакцинации против вирусного гепатита В позволит решить проблему не только острого, но и хронического гепатита.


Источник: http://velib.com/read_book/kollektiv_avtorov/spravochnik_semejjnogo_doktora/glava_1_infekcionnye_zabolevanija/virusnye_gepatity/

Полная верся инструкции с картинками доступна только в формате PDF.

19/01/2017

Регистрационный номер

П N013704/01

Торговое название

Пегасис®

Международное непатентованное название

Пэгинтерферон альфа-2а (40 кДа)

Лекарственная форма

Раствор для подкожного введения

Состав

Один шприц-тюбик/автоинжектор ПроКликТМ (0.5 мл) с раствором для подкожного введения содержит:

активное вещество: пэгинтерферон альфа-2а (40 кДа) – 135 мкг или 180 мкг;

вспомогательные вещества: натрия хлорид – 4.0 мг, бензиловый спирт – 5.0 мг, натрия ацетата тригидрат – 1.3085 мг, уксусная кислота ледяная – 0.0231 мг, полисорбат 80 – 0.025 мг, натрия ацетата раствор 10% до рН 6.0, уксусная кислота 10% до рН 6.0, вода для инъекций до 0.5 мл.

Описание

Прозрачный раствор от бесцветного до светло-желтого цвета.

Характеристика препарата

Пегилированный интерферон альфа-2а представляет собой конъюгат ПЭГ (бис-монометоксиполиэтиленгликоля) с интерфероном альфа-2а. Интерферон альфа-2а производится биосинтетическим методом по технологии рекомбинантной ДНК и является производным продуктом клонированного гена человеческого лейкоцитарного интерферона, введенного и экспрессирующегося в клетках E. coli.

Интерферон альфа-2a конъюгирован с бис-монометоксиполиэтиленгликолем со степенью замещения одного моля полимера одним молем протеина.

Фармакотерапевтическая группа

Иммуностимулятор - интерфероны.

Код АТХ [L03AB11]

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Структура ПЭГ (бис-монометоксиполиэтиленгликоля) непосредственно влияет на клинико-фармакологические характеристики препарата Пегасис®. В частности, размер и степень разветвленности ПЭГ с молекулярной массой 40 кДа определяет показатели всасывания, распределения и выведения пэгинтерферона альфа-2а.

Активность препарата Пегасис® не следует сравнивать с другими пегилированными или непегилированными белками того же терапевтического класса.

Так же как интерферон альфа-2а, Пегасис® обладает противовирусной и антипролиферативной активностью in vitro.  

У пациентов с хроническим гепатитом C (ХГС) снижение уровня РНК вируса гепатита C (ВГС) при ответе на терапию препаратом Пегасис® в дозе 180 мкг происходит в 2 фазы. Первая фаза отмечается через 24-36 ч после первой инъекции препарата, вторая фаза наступает в течение следующих 4-16 недель у пациентов с устойчивым вирусологическим ответом. Рибавирин не оказывает значительного воздействия на кинетику вируса в течение первых 4-6 недель у тех пациентов, которые получают комбинированную терапию рибавирином и пегилированным интерфероном альфа-2а или интерфероном альфа.

Фармакокинетика

Всасывание

После однократного подкожного введения 180 мкг пэгинтерферона альфа-2а здоровым добровольцам препарат определяется в сыворотке крови через 3-6 ч. В течение 24 ч концентрация в сыворотке крови достигает около 80% от максимальной. Всасывание пэгинтерферона альфа-2а продолжительное, максимальные концентрации в сыворотке отмечаются через 72-96 ч после введения препарата. Абсолютная биодоступность пэгинтерферона альфа-2а составляет 84% и аналогична таковой у интерферона альфа-2а.

Распределение         

Пэгинтерферон альфа-2а обнаруживается преимущественно в крови и внеклеточной жидкости. Объем распределения в равновесном состоянии (Vss) после внутривенного введения составляет 6-14 л. По данным масс-спектрометрии, распределения по тканям и ауторадиолюминографии, полученным в исследованиях на крысах, пэгинтерферон альфа-2а обнаруживается в высоких концентрациях в крови и также в печени, почках и костном мозге.

Метаболизм

Особенности метаболизма пэгинтерферона альфа-2а изучены не полностью; однако исследования на крысах свидетельствуют, что радиомаркированный препарат выводится преимущественно почками.

Выведение    

Системный клиренс пэгинтерферона альфа-2а у человека в 100 раз ниже, чем аналогичный показатель для интерферона альфа-2а. После внутривенного введения терминальный период полувыведения у здоровых добровольцев составляет 60-80 ч по сравнению с 3-4 ч для обычного интерферона. После подкожного введения терминальный период полувыведения составляет около 160 ч (от 84 до 353 ч). Терминальный период полувыведения после подкожного введения может показывать не только выведение, но и продолжительность всасывания пэгинтерферона альфа-2а.

При введении пэгинтерферона альфа-2а 1 раз в неделю наблюдается дозозависимое увеличение системного воздействия у здоровых добровольцев и у пациентов с хроническим гепатитом B (ХГВ) или C. У пациентов с хроническим гепатитом B и C через 6-8 недель терапии пэгинтерфероном альфа-2а один раз в неделю достигается равновесная концентрация, которая в 2-3 раза выше, чем после однократного введения. После 8-й недели лечения при введении препарата один раз в неделю дальнейшей кумуляции не происходит. Через 48 недель терапии соотношение максимальной и минимальной концентрации составляет 1.5-2.0. Концентрации пэгинтерферона альфа-2а в сыворотке поддерживаются в течение всей недели (168 ч) после введения (рис.1).

 

1) монотерапия, 48 недель

2) комбинация с рибавирином, 48 недель

Ось Х: Время (дни) после введения препарата Пегасис® 1 раз в неделю

Ось Y: Средняя равновесная концентрация (нг/мл)

Рисунок 1. Средние равновесные концентрации пэгинтерферона альфа-2а у пациентов с хроническим гепатитом C, получавших монотерапию препаратом Пегасис® 180 мкг/неделю или комбинацию Пегасис®/рибавирин.

Фармакокинетика в особых популяциях пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

Применение препарата Пегасис® изучали у пациентов с ХГС и умеренной (клиренс креатинина 30-50 мл/мин) или тяжелой (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) степенью почечной недостаточности, а также у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, требующей хронического гемодиализа.

У пациентов с умеренной степенью почечной недостаточности, получавших препарат Пегасис® в дозе 180 мкг один раз в неделю, отмечались сходные экспозиции пэгинтерферона альфа-2а в плазме по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

У пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности, получавших препарат Пегасис® в дозе 180 мкг один раз в неделю, отмечалась на 60% более высокая экспозиция пэгинтерферона альфа-2а, чем у пациентов с нормальной функцией почек.

Таким образом, у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности рекомендуется снижение дозы препарата Пегасис® до 135 мкг один раз в неделю.

У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, требующей проведения хронического гемодиализа, применение препарата Пегасис® в дозе 135 мкг один раз в неделю приводило к снижению экспозиции пэгинтерферона альфа-2а на 34% по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Несмотря на более низкую экспозицию пэгинтерферона альфа-2а в плазме, у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности отмечалась максимально высокая частота серьезных нежелательных явлений по сравнению с другими группами пациентов, вероятно, обусловленная тяжестью и сложностью сопутствующих заболеваний у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности.

Пол

Фармакокинетические показатели препарата Пегасис® у женщин и мужчин после однократной подкожной инъекции сопоставимы.

Пожилой возраст

У пациентов старше 62 лет всасывание препарата Пегасис® после однократной подкожной инъекции 180 мкг было замедленным (однако устойчивым) по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами (tmax 115 часов против 82 часов). Площадь под кривой «концентрация – время» (AUC) слегка увеличивается у пациентов старше 62 лет (1663 против 1295 нг х ч/мл), но максимальные концентрации у пациентов моложе и старше 62 лет одинаковы (9.1 и 10.3 нг/мл, соответственно). На основании данных экспозиции, фармакодинамического ответа и переносимости снижения начальной дозы препарата у таких пациентов не требуется.

Пациенты с циррозом и без цирроза

Фармакокинетика препарата Пегасис® у здоровых добровольцев и пациентов с гепатитом B или C одинакова. У пациентов с компенсированным циррозом фармакокинетические характеристики такие же, как у пациентов без цирроза (класс A по шкале Чайлд-Пью).

Место инъекции

Подкожное введение препарата Пегасис® должно быть ограничено областью передней брюшной стенки и бедер, поскольку степень всасывания, на основании AUC, была на 20-30% выше при инъекции именно в эти области. Концентрация препарата была ниже в исследованиях, в которых Пегасис® вводили подкожно в область плеча.


Показания к применению

Хронический гепатит C

Хронический гепатит C у взрослых пациентов с компенсированным заболеванием печени (в том числе с или без цирроза печени, с клинически стабильной ко-инфекцией ВИЧ) в комбинации с другими лекарственными препаратами для лечения хронического гепатита C.

Хронический гепатит B

Хронический гепатит B HBeAg-позитивный или HBeAg-негативный у взрослых пациентов с компенсированным поражением печени и признаками вирусной репликации, повышенной активностью АЛТ и гистологически подтвержденным воспалением печени и/или фиброзом.  

Противопоказания

Повышенная чувствительность к интерферонам альфа, к генно-инженерным препаратам, полученным с помощью E. coli, к полиэтиленгликолю или любому другому компоненту препарата.

Аутоиммунный гепатит.

Тяжелая печеночная недостаточность или декомпенсированный цирроз печени.

Цирроз с суммой баллов ≥6 по шкале Чайлд-Пью у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС при условии, если повышение данного показателя не связано с непрямой гипербилирубинемией вследствие приема препаратов таких как атазанавир и индинавир.

Тяжелые сердечно-сосудистые заболевания в фазе декомпенсации, в том числе с нестабильным плохо контролируемым течением в предшествующие 6 месяцев.

Одновременный прием с телбивудином.

Детский возраст до 18 лет (для данной лекарственной формы в указанных дозировках).

Беременность.

Период кормления грудью.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Влияние препарата Пегасис® на фертильность не изучалось. При применении пэгинтерферона альфа-2а, как и других интерферонов альфа, отмечено удлинение менструального цикла со снижением и более поздним наступлением максимальных концентраций 17b-эстрадиола и прогестерона у животных. После отмены препарата наблюдалась нормализация менструального цикла.

Влияние пэгинтерферона альфа-2а на фертильность мужчин не изучалось. Однако введение интерферона альфа-2а в течение 5 месяцев не влияло на фертильность у животных.

Тератогенные эффекты препарата Пегасис® не изучались. Применение интерферона альфа-2а приводило к достоверному увеличению числа спонтанных абортов у макак-резус. У потомства, рожденного в срок, никаких тератогенных эффектов не отмечалось. Однако при лечении препаратом Пегасис®, как и другими интерферонами альфа, женщинам детородного возраста следует применять эффективные методы контрацепции.

Пегасис® не следует назначать при беременности.

Неизвестно, выводится ли Пегасис® или компоненты препарата с грудным молоком. Для исключения нежелательного воздействия препарата Пегасис® или рибавирина на ребенка во время кормления грудью следует прекратить либо грудное вскармливание, либо терапию с учетом потенциальных преимуществ терапии для матери.

У рибавирина в исследованиях на животных выявлены выраженные тератогенные эффекты и способность вызывать смерть плода. Рибавирин противопоказан беременным и мужчинам, партнерши которых беременны.

Терапию рибавирином не следует назначать до получения отрицательного теста на беременность, проведенного непосредственно перед предполагаемым началом терапии. Женщины, способные к деторождению, или мужчины, партнерши которых способны к деторождению, должны быть проинформированы о тератогенных эффектах рибавирина и необходимости проведения эффективной контрацепции (не менее 2 способов) во время лечения и в течение 6 месяцев после окончания терапии (см. инструкцию по медицинскому применению рибавирина).

Способ применения и дозы (для пациентов старше 18 лет)

Лечение препаратом Пегасис® должно проводиться под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт проведения терапии у пациентов с хроническим гепатитом B и С.

В случае использования препарата Пегасис® в комбинации с другими лекарственными препаратами следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению данных препаратов.

Монотерапия препаратом Пегасис® показана только в случае наличия противопоказаний к другим лекарственным препаратам для лечения хронического гепатита С.

Стандартный режим дозирования

Препарат вводят подкожно (п/к) в область передней брюшной стенки или бедра 1 раз в неделю.

Перед введением препарат необходимо осматривать на предмет отсутствия посторонних примесей и изменения цвета.

Пациентов следует тщательно инструктировать о важности правильного хранения и уничтожения использованных материалов и предостерегать от повторного использования любых игл и шприцев.

Хронический гепатит В

При HВеAg-позитивном и HВeAg-негативном хроническом гепатите B - 1 раз в неделю в течение 48 недель в разовой дозе 180 мкг.

Хронический гепатит С

Пациенты, ранее не получавшие лечение

Рекомендованная доза препарата Пегасис® составляет 180 мкг 1 раз в неделю в комбинации с рибавирином (перорально) или в виде монотерапии.

Режим дозирования рибавирина, который следует использовать в комбинации с препаратом Пегасис®, приведен в таблице 1. Рибавирин следует принимать во время еды.

Продолжительность терапии – двойная терапия (Пегасис®и рибавирин)

При комбинированной с рибавирином терапии продолжительность терапии и доза рибавирина зависят от генотипа вируса (см. таблицу 1).

Таблица 1. Режим дозирования препарата Пегасис® и рибавирина у пациентов с ХГС.

Генотип

Доза  препарата

Пегасис®

Доза рибавирина

Длительность

Генотип 1 с низкой вирусной нагрузкой и быстрым вирусологическим ответом

180 мкг

 

Вес <75 кг = 1.000 мг

24 или 48 недель

Вес ³75 кг = 1.200 мг

Генотип 1 с высокой вирусной нагрузкой и быстрым вирусологическим ответом

180 мкг

Вес <75 кг = 1.000 мг

48 недель

Вес ³75 кг = 1.200 мг

Генотип 4 с быстрым вирусологическим ответом

180 мкг

Вес <75 кг = 1.000 мг

24 или 48 недель

Вес ³75 кг = 1.200 мг

Генотип 1 или 4 без быстрого вирусологического ответа

180 мкг

Вес <75 кг = 1.000 мг

48 недель

Вес ³75 кг = 1.200 мг

Генотип 2 или 3 без быстрого вирусологического ответа

180 мкг

800 мг

24 недели

Генотип 2 или 3 с низкой вирусной нагрузкой и быстрым вирусологическим ответом

180 мкг

800 мг

16 или 24 недели

Генотип 2 или 3 с высокой вирусной нагрузкой и быстрым вирусологическим ответом

180 мкг

800 мг

24 недели

Быстрый вирусологический ответ (РНК ВГС не определяется) на 4 и 24 неделе лечения

Быстрый вирусологический ответ (результат определения РНК ВГС отрицательный) к  4 неделе лечения

Низкая вирусная нагрузка = ≤800.000 МЕ/мл

Высокая вирусная нагрузка = >800.000 МЕ/мл

Продолжительность терапии у пациентов с генотипом 1, у которых на 4 неделе лечения определяется РНК ВГС, должна составлять 48 недель, независимо от исходной вирусной нагрузки.

Продолжительность терапии в течение 24 недель можно рассматривать у пациентов:

·         с генотипом 1 и исходно низкой вирусной нагрузкой (≤800.000 МЕ/мл);

·         с генотипом 4, у которых на 4 неделе результат определения РНК ВГС отрицательный и остается отрицательным на 24 неделе.

Однако общая продолжительность терапии в течение 24 недель может быть ассоциирована с большим риском рецидива, чем 48-недельная продолжительность лечения. При решении вопроса о продолжительности терапии у таких пациентов следует учитывать переносимость комбинированной терапии и дополнительные прогностические факторы, такие как степень фиброза. С еще большей осторожностью следует подходить к вопросу о сокращении продолжительности терапии у пациентов с генотипом 1 и исходно высокой вирусной нагрузкой (>800.000 МЕ/мл), у которых на 4 неделе результат определения РНК ВГС отрицательный и остается отрицательным на 24 неделе, поскольку ограниченные доступные данные предполагают, что сокращение продолжительности терапии может крайне негативно повлиять на устойчивый вирусологический ответ. У пациентов с генотипом 2 или 3 и определяющейся РНК ВГС на 4 неделе лечения, независимо от исходной вирусной нагрузки, продолжительность терапии должна составлять 24 недели. Возможно сокращение терапии до 16 недель в отдельных группах пациентов с генотипом 2 или 3, низкой вирусной нагрузкой (исходно ≤800.000 МЕ/мл), не определяющейся РНК ВГС к 4 неделе и остающейся отрицательной до 16 недели. При 16-недельной продолжительности терапии возможно увеличение риска рецидива по сравнению с 24-недельной терапией. При решении вопроса о продолжительности терапии у таких пациентов следует учитывать переносимость комбинированной терапии и дополнительные клинические и прогностические факторы, такие как степень фиброза. С еще большей осторожностью следует подходить к вопросу о сокращении продолжительности терапии у пациентов с генотипом 2 или 3 и исходно высокой вирусной нагрузкой (>800.000 МЕ/мл), у которых к 4 неделе результат определения РНК ВГС отрицательный, поскольку ограниченные данные предполагают, что сокращение продолжительности терапии может крайне негативно повлиять на устойчивость вирусологического ответа.

Клинические данные по пациентам с генотипом 5 и 6 ограничены, рекомендуется комбинированная терапия препаратом Пегасис® и рибавирином (1000/1200 мг) в течение 48 недель.

Рекомендуемая длительность монотерапии препаратом Пегасис® составляет 48 недель.

Пациенты, ранее получавшие лечение

Рекомендованная доза препарата Пегасис® в комбинации с рибавирином составляет 180 мкг 1 раз в неделю. Доза рибавирина составляет 1000 мг в сутки (вес <75 кг) и 1200 мг (вес ³75 кг).

При обнаружении вируса на 12 неделе лечения терапию следует прекратить. Рекомендуемая общая продолжительность терапии составляет 48 недель. При решении вопроса о лечении пациентов с генотипом 1, не ответивших на предшествующее лечение пегилированным интерфероном и рибавирином, рекомендуемая общая продолжительность терапии должна составлять 72 недели.

Ко-инфекция ВИЧ-ХГС

180 мкг 1 раз в неделю в качестве монотерапии или в комбинации с рибавирином (800 мг) в течение 48 недель, независимо от генотипа. Безопасность и эффективность комбинированной терапии с рибавирином в дозе более 800 мг и продолжительностью менее 48 недель изучена недостаточно. 

Продолжительность терапии при использовании препарата Пегасис®в комбинации с другими лекарственными препаратами

Следует также ознакомиться с инструкциями по медицинскому применению препаратов, используемых в комбинации с препаратом Пегасис®.

Прогнозирование эффективности лечения – двойная терапия (Пегасис®и рибавирин)

Пациенты, ранее не получавшие лечение

Определение раннего вирусологического ответа (снижение вирусной нагрузки ниже порога определения или не менее чем на 2 log10) на 12 неделе терапии может прогнозировать достижение устойчивого вирусологического ответа (см. таблицу 2). Прогностическая ценность отсутствия устойчивого вирусологического ответа (УВО) на 12-ой неделе монотерапии препаратом Пегасис® составляет 98%. Сходная прогностическая ценность отсутствия УВО обнаружена у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС, получавших монотерапию препаратом Пегасис® или комбинированную терапию препаратом Пегасис® и рибавирином (100% и 98%, соответственно). При ко-инфекции ВИЧ-ХГС прогностическая ценность УВО 45% и 70% выявлена, соответственно, у пациентов с генотипами 1 и 2/3, получавших комбинированную терапию.

Таблица 2. Прогностическая ценность вирусологического ответа на 12 неделе комбинированной терапии в рекомендованном режиме.

Генотип

Отрицательный результат

Положительный результат

Отсутствие ответа на 12 неделе

Отсутствие устойчивого ответа

Прогностическая ценность

Ответ

на 12 неделе

Устойчивый ответ

Прогностическая ценность

Генотип 1

(n=569)

102

97

95%

 

467

271

58%

 

Генотип 2 и 3

(n=96)

3

3

100%

 

93

81

87%

 

Пациенты, ранее получавшие лечение

У пациентов, ранее не ответивших на лечение, при повторном лечении в течение 48 недель (генотип 2 и 3) или 72 недель (генотип 1 и 4) было показано, что супрессия вируса на 12 неделе (РНК ВГС ниже 50 МЕ/мл) является прогностическим критерием УВО. Вероятность отсутствия УВО после 48 или 72 недель лечения в случае, если подавление вируса не было отмечено на 12 неделе, составила 96% и 96%, соответственно. Вероятность достижения УВО после 48 или 72 недель лечения в случае, если супрессия вируса была отмечена на 12 неделе, составила 35% и 57%, соответственно.

Прекращение лечения

Рекомендовано прекращение лечения при отсутствии снижения уровня РНК ВГС не менее чем на 2 log10 от исходного уровня или неопределяемого уровня РНК ВГС к 12-ой неделе терапии. Кроме того, лечение следует прекратить, если пациенты не достигли неопределяемого уровня РНК ВГС к 24-й неделе.

Указания по коррекции дозы в связи с побочным действием

Общие

Если коррекция дозы требуется из-за клинических или лабораторных реакций средней и тяжелой степени тяжести, обычно достаточно снизить дозу препарата до 135 мкг. Однако в некоторых случаях требуется уменьшить дозу до 90 мкг или 45 мкг. После разрешения побочных реакций можно рассмотреть вопрос об увеличении дозы препарата, вплоть до первоначальной (см. «Особые указания» и «Побочное действие»).

Гематологические

Уменьшение дозы рекомендуется при снижении числа нейтрофилов менее 750 клеток/мкл. У пациентов с абсолютным числом нейтрофилов (АЧН) менее 500 клеток/мкл лечение следует прервать до тех пор, пока этот показатель не превысит 1000 клеток/мкл. Применение препарата Пегасис® следует возобновить в дозе 90 мкг под периодическим контролем числа нейтрофилов (периодичность контроля определяется врачом в каждом конкретном случае индивидуально).

Уменьшение дозы до 90 мкг рекомендуется при снижении числа тромбоцитов менее 50000 клеток/мкл. У пациентов с числом тромбоцитов менее 25000 клеток/мкл препарат нужно отменить. Рекомендации по лечению анемии, возникшей во время терапии:

1)      Доза рибавирина снижается до 600 мг/сут (200 мг утром и 400 мг вечером) в одной из следующих ситуаций:

·      Hb снижается менее 10 г/дл, но остается более 8.5 г/дл у пациентов без сопутствующей сердечно-сосудистой патологии;

·      Hb снижается на 2 г/дл или более в течение любых 4 недель терапии у пациентов со стабильным сердечно-сосудистым заболеванием.

Не рекомендуется увеличивать дозу рибавирина до первоначальной.

2)      Прием рибавирина должен быть прекращен в одной из следующих ситуаций:

·      Hb снижается менее 8.5 г/дл у пациентов без сопутствующей сердечно-сосудистой патологии;

·      Hb остается менее 12 г/дл через 4 недели, несмотря на снижение дозы, у пациентов со стабильным сердечно-сосудистым заболеванием.

После прекращения приема рибавирина  и разрешения побочного действия возможно возобновить его прием в дозе 600 мг/сутки с последующим повышением до 800 мг/сутки по усмотрению врача. Не рекомендуется увеличивать дозу рибавирина до первоначальной (1000 мг или 1200 мг).

При непереносимости рибавирина следует продолжить монотерапию препаратом Пегасис®.

Таблица 3. Коррекция дозы при возникновении побочного действия (дополнительную информацию см. выше в тексте).

 

Снижение дозы рибавирина до 600 мг

Приостановление приема рибавирина

Уменьшение дозы препарата Пегасис® до 135/90/45

мкг

Приостановление приема препарата Пегасис®

Отмена комбинированного лечения

Абсолютное число нейтрофилов

 

 

<750 клеток/мкл

<500 клеток/мкл

 

Число тромбоцитов

 

 

<50 000 клеток/мкл

>25 000 клеток/мкл

 

<25 000 клеток/мкл

Hb

Отсутствие

сердечно-

сосудистого

заболевания

<10 г/дл и ≥8.5 г/дл

<8.5 г/дл

 

 

 

Hb

Стабильное

сердечно-

сосудистое

заболевание

снижение на ≥2 г/дл в течение любых 4 недель терапии

<12 г/дл, даже через 4 недели терапии в сниженной дозе

 

 

 

 

Связанные с нарушением функции печени

У пациентов с хроническим гепатитом C характерны колебания в отклонениях от нормы результатов печеночных проб. Как и при терапии другими препаратами интерферона альфа, при терапии препаратом Пегасис® наблюдается повышение активности АЛТ выше показателя до лечения, в том числе и у пациентов с вирусологическим ответом.

В клинических исследованиях у 8 из 451 пациента с хроническим гепатитом C, получавших комбинированную терапию, наблюдалось изолированное повышение активности АЛТ (превышающее верхнюю границу нормы в ≥10 раз; или превышающее исходный уровень в ≥2 раза для пациентов с исходным уровнем активности АЛТ в 10 раз выше верхней границы нормы), которое исчезло без изменения дозы. При прогрессирующем повышении активности АЛТ по сравнению с показателями до лечения, дозу препарата Пегасис® нужно вначале уменьшить до 135 мкг. Если активность АЛТ, несмотря на снижение дозы, продолжает увеличиваться или сопровождается повышением концентрации билирубина или признаками декомпенсации печеночного процесса, препарат следует отменить.

У пациентов с хроническим гепатитом B возможно преходящее увеличение активности АЛТ, иногда превышающее верхнюю границу нормы в 10 раз, которое может свидетельствовать об иммунном клиренсе. Лечение обычно не следует начинать, если активность АЛТ превышает верхнюю границу нормы более чем в 10 раз. Продолжение терапии требует более частого контроля активности АЛТ. При снижении дозы или временной отмене препарата Пегасис® терапия может быть восстановлена после нормализации активности АЛТ.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность

Пациентам с легкой или умеренной степенью почечной недостаточности коррекции дозы не требуется. Пациентам с тяжелой степенью почечной недостаточности рекомендуется снижение дозы препарата Пегасис® до 135 мкг один раз в неделю. Пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности следует применять препарат Пегасис® в начальной дозе 135 мкг один раз в неделю.

Независимо от начальной дозы и степени тяжести почечной недостаточности таких пациентов необходимо тщательно наблюдать и снижать дозу в случае возникновения побочных реакций.

Данные о применении у детей с нарушением функции почек отсутствуют.

Печеночная недостаточность

У пациентов с компенсированным циррозом печени (класс A по Чайлд-Пью) Пегасис® эффективен и безопасен. У пациентов с декомпенсированным циррозом (класс B/C по Чайлд-Пью или кровотечение из варикозно-расширенных вен пищевода) применение препарата Пегасис® не изучалось (см. «Особые указания»).

Пожилой возраст

У пациентов пожилого возраста коррекция рекомендуемой дозы (180 мкг, один раз в неделю) не требуется.

Дети и подростки

Препарат Пегасис® не зарегистрирован для применения у пациентов моложе 18 лет.

Раствор препарата Пегасис® противопоказан новорожденным и детям до 3 лет, поскольку содержит бензиловый спирт, способный вызывать у пациентов данной возрастной категории неврологические и другие осложнения, иногда фатальные.

Инструкция по использованию автоинжектора ПроКликТМ

Устройство предназначено только для однократного использования и после этого подлежит утилизации.

Перед применением автоинжектора ПроКликТМ следует внимательно ознакомиться с инструкцией.

Не следует выполнять следующее:

-         пытаться открыть или разобрать автоинжектор ПроКликТМ;

-         подвергать автоинжектор ПроКликТМ воздействию значительной силы или ударам;

-         вводить препарат через одежду, закрывающую кожу;

-         использовать поврежденный автоинжектор ПроКликТМ;

-         использовать автоинжектор ПроКликТМ при помутнении раствора, изменении цвета или наличии посторонних видимых частиц;

-         встряхивать;

-         снимать колпачок до полной готовности к введению препарата;

-         повторно использовать автоинжектор ПроКликТМ;

-         манипулировать с защищающим иглу цилиндром до, в течение или после использования автоинжектора, поскольку этот компонент является устройством обеспечения безопасности.

Компоненты автоинжектора ПроКликТМ

1.     Защитный колпачок.

2.     Контрольное окошко.

3.     Кнопка активации.

4.     Защищающий иглу цилиндр.

1. Осмотр автоинжектора ПроКликТМ

Извлеките автоинжектор ПроКликТМ из холодильника. Осмотрите его, а также лекарственный препарат, находящийся в нем, через контрольное окошко. Не встряхивать!

При наличии пены вновь поместите автоинжектор ПроКликТМ в холодильник, и используйте его позже.

Автоинжектор ПроКликТМ следует утилизировать и использовать другой автоинжектор в следующих ситуациях:

-          при помутнении раствора;

-          при наличии в препарате посторонних видимых частиц;

-          если раствор имеет цвет, отличный от указанного в разделе «Описание»;

-          при повреждении любых частей автоинжектора ПроКликТМ;

-          после истечения срока годности (годен до …), указанного на картонной пачке, а также на этикетке автоинжектора ПроКликТМ.

Не снимайте колпачок автоинжектора ПроКликТМ ранее Этапа 5.

2. Доведение автоинжектора ПроКликТМ до комнатной температуры

Оставьте автоинжектор ПроКликТМ при комнатной температуре в течение приблизительно 20 минут. Не следует согревать автоинжектор ПроКликТМ любым другим способом.

3. Обработка рук

Вымойте руки водой с мылом.

4. Выбор и подготовка места инъекции

Препарат можно вводить в живот или бедро (см. рисунок). Не следует использовать для этого пупок и участки, которые могут подвергаться раздражению ремнем или поясом одежды.

Необходимо каждый раз вводить препарат в различные места. С целью минимизации дискомфорта во время инъекции можно осторожно постучать в месте предполагаемой инъекции.

Протрите намеченную область спиртовой салфеткой. Дайте коже высохнуть в течение 10 секунд. Не касайтесь данной области до выполнения инъекции.

5. Подготовка автоинжектора ПроКликТМ

Крепко удерживая автоинжектор ПроКликТМ одной рукой, другой рукой снимите его защитный колпачок. Вы можете увидеть небольшую(ие) каплю(и) или некоторое количество жидкости, выходящее из автоинжектора ПроКликТМ. Это нормально.

ПРИМЕЧАНИЕ: колпачок содержит подвижную металлическую трубку.

После удаления колпачка следует немедленно использовать автоинжектор ПроКликТМ. В случае, если автоинжектор ПроКликТМ не был использован в течение 5 минут после снятия колпачка, он подлежит утилизации, и вместо него следует использовать новый автоинжектор ПроКликТМ. Не надевать защитный колпачок после того, как сняли его.

6. Расположение автоинжектора ПроКликТМ к месту предполагаемой инъекции

Двумя пальцами соберите кожу в складку в месте предполагаемой инъекции. Удобно удерживая автоинжектор ПроКликТМ другой рукой, плотно приложите защищающий иглу цилиндр к вершине кожной складки.

Расположите автоинжектор ПроКликТМ под прямым углом (90°) к точке введения.

ПРИМЕЧАНИЕ: не нажимать на кнопку активации.

Плотно прижимайте автоинжектор ПроКликТМ к коже до тех пор, пока защищающий иглу цилиндр полностью не уйдет внутрь автоинжектора.

Только после этого автоинжектор ПроКликТМ активируется и становится готовым к выполнению инъекции.

7. Введение препарата

Крепко удерживая автоинжектор ПроКликТМ на месте, нажмите кнопку активации большим пальцем и сразу отпустите ее.

Слышимый щелчок свидетельствует о начале инъекции.

В процессе инъекции контрольное окошко постепенно заполняется красным индикатором.

 

 

Щелчок

 

Не отпускайте автоинжектор ПроКликТМ в течение 10 секунд для завершения инъекции.

Во время возврата кнопки активации в исходное положение может быть слышен второй щелчок.

После завершения инъекции контрольное окошко станет полностью красным.

 

 

10 сек

 

Убедитесь, что большой палец руки убран с кнопки активации автоинжектора ПроКликТМ. Держа автоинжектор под прямым углом (90°) к коже, извлеките его.

Защищающий иглу цилиндр автоматически закроет ее, что предупредит возможные повреждения, вызванные иглой.

ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЕ: если красный индикатор не полностью заполняет контрольное окошко:

- возможно, что защищающий иглу цилиндр закрыт не полностью - в этом случае не касайтесь кончика автоинжектора ПроКликТМ, поскольку в данной ситуации возможны повреждения, вызванные иглой;

- возможно неполное введение препарата - не пытайтесь вновь использовать автоинжектор ПроКликТМ, не повторяйте инъекцию, обратитесь к наблюдающему вас медицинскому специалисту.

После введения препарата протрите место инъекции спиртовой салфеткой.

8. Утилизация автоинжектора ПроКликТМ

Надевать защитный колпачок на автоинжектор ПроКликТМ не требуется. Автоинжектор ПроКликТМ и колпачок следует поместить в защищенный от проколов контейнер (емкость). Данный контейнер (емкость) следует хранить в местах, недоступных для детей. Заполненный контейнер следует утилизировать в соответствии с рекомендациями медицинского специалиста.

 Побочное действие

Хронический гепатит C

Частота и степень тяжести наиболее распространенных побочных реакций при лечении препаратом  Пегасис® и интерфероном альфа-2а одинаковы.

Самые распространенные побочные реакции при лечении препаратом Пегасис® в дозе 180 мкг выражены, как правило, легко или умеренно и не требуют коррекции дозы или отмены препарата.

Хронический гепатит В

На протяжении курса терапии (48 недель) и во время наблюдения без лечения (24 недели) профиль безопасности препарата Пегасис® был сходным с таковым при ХГС, хотя частота побочных эффектов при ХГВ была значительно меньше, за исключением частоты возникновения лихорадки. У 88% пациентов, получавших Пегасис®, были отмечены нежелательные явления по сравнению с 53% пациентов, получавших ламивудин. Серьезные нежелательные явления были зарегистрированы у 6% и 4% пациентов, соответственно. У 5% пациентов, получавших Пегасис®, и менее чем у 1% пациентов, получавших ламивудин, терапия была отменена из-за нежелательных явлений. Частота отмены препарата не отличается у пациентов с циррозом и без цирроза печени.

Хронический гепатит C – пациенты, ранее не ответившие на лечение

В целом профиль безопасности препарата Пегасис® в комбинации с рибавирином у пациентов, ранее не ответивших на лечение, был сходным с таковым у пациентов, ранее не получавших лечение.

В клиническом исследовании, включавшем 72 и 48-недельное лечение пациентов, не ответивших на ранее проводившуюся терапию пегилированным интерфероном альфа-2b/рибавирином, лабораторные отклонения или нежелательные явления приводили к отмене препарата Пегасис® у 12% пациентов, а отмене рибавирина у 13% пациентов, получавших лечение в течение 72 недель. В группе пациентов, получавших лечение в течение 48 недель, лабораторные отклонения или нежелательные явления приводили к отмене препарата Пегасис® в 6%, а отмене рибавирина – в 7%. Аналогично у пациентов с циррозом частота отмены терапии препаратом Пегасис® и рибавирином была выше в группе пациентов, получавших лечение в течение 72 недель (13% и 15%), чем в группе пациентов, получавших лечение в течение 48 недель (6% и 6%). В исследование не включались пациенты с отменой ранее проводимой терапии (пегилированным интерфероном альфа-2b/рибавирином) по причине гематологической токсичности.

В другое 48-недельное клиническое исследование были включены пациенты с выраженным фиброзом или циррозом (от 3 до 6 баллов по шкале Ishak), ранее не ответившие на терапию и имевшие исходное число тромбоцитов 50000 клеток/мкл. В первые 20 недель исследования наблюдались следующие лабораторные отклонения со стороны гематологических показателей: анемия (Hb менее 10 г/дл у 26 % пациентов); нейтропения (АЧН менее 750 клеток/мкл у 30% пациентов); тромбоцитопения (число тромбоцитов менее 50000 клеток/мкл у 13% пациентов).

Ко-инфекция ВИЧ-ХГС

Профиль безопасности препарата Пегасис® (монотерапия или комбинация с рибавирином) у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС сходен с таковым у пациентов с ХГС. К другим нежелательным явлениям, встречавшимся у ³1% - ≤2% пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС при лечении препаратом Пегасис®/рибавирином, относятся: гиперлактацидемия/лактатацидоз, грипп, пневмония, эмоциональная лабильность, апатия, звон в ушах, боли в горле и гортани, хейлит, приобретенная липодистрофия и хроматурия.

Терапия препаратом Пегасис® ассоциировалась со снижением абсолютного количества CD4+ лимфоцитов в первые 4 недели лечения без изменения их процентного содержания. Количество СD4+ лимфоцитов возвращалось к исходному при снижении дозы или после отмены терапии. Назначение препарата Пегасис® не влияло отрицательно на показатель вирусной нагрузки ВИЧ во время терапии и в период наблюдения после окончания терапии.

Данные по применению у пациентов с количеством CD4+ лимфоцитов менее 200 клеток/мкл ограничены.   

Побочные реакции при монотерапии препаратом Пегасис® хронического гепатита B и хронического гепатита C, а также при терапии препаратом Пегасис® в комбинации с рибавирином хронического гепатита C в клинических исследованиях и при пострегистрационном использовании

Для описания частоты побочных реакций в клинических исследованиях используются следующие категории: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100; <1/10), нечасто (≥1/1000; <1/100), редко (≥1/10000; <1/1000), очень редко (<1/10000). Для побочных реакций, полученных из спонтанных сообщений при пострегистрационном использовании препарата, используется категория частоты «неизвестно» (частота не может быть вычислена на основании имеющихся данных).  

Инфекционные и паразитарные заболевания:

часто – инфекции верхних дыхательных путей, бронхит, кандидоз полости рта, простой герпес, грибковые, вирусные и бактериальные инфекции;

нечасто – пневмония, инфекции кожи;

редко – эндокардит, наружный отит;

неизвестно – сепсис.

Доброкачественные и злокачественные новообразования:

нечасто – новообразование печени.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

часто – тромбоцитопения, анемия, лимфоаденопатия;

редко – панцитопения;

очень редко – апластическая анемия;

неизвестно – парциальная красноклеточная аплазия костного мозга.

Нарушения со стороны иммунной системы:

нечасто – саркоидоз, тиреоидит;

редко – анафилаксия, системная красная волчанка, ревматоидный артрит;

очень редко – идиопатическая или тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, ангионевротический отек;

неизвестно – отторжение печеночных и почечных трансплантатов, болезнь Фогта-Коянаги-Харада.

Нарушения со стороны эндокринной системы:

часто – гипотиреоз, гипертиреоз;

нечасто – сахарный диабет;

редко – диабетический кетоацидоз.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания:

очень часто – анорексия;

нечасто – дегидратация.

Нарушения психики:

очень часто – депрессия, беспокойство, бессонница;

часто – эмоциональные расстройства, изменения настроения, агрессивность, нервозность, снижение либидо;

нечасто – суицидальные мысли, галлюцинации;

редко – суицид, психические расстройства;

неизвестно – мания, биполярные расстройства, гомицидальные идеи.

Нарушения со стороны нервной системы:

очень часто – головная боль, головокружение, нарушение концентрации внимания;

часто – нарушения памяти, обморок, слабость, мигрень, гипестезия, гиперестезия, парестезия, тремор, нарушение вкусовых ощущений, ночные кошмары, сонливость;

нечасто – периферическая нейропатия;

редко – кома, судороги, неврит лицевого нерва;

неизвестно – ишемический инсульт.

Нарушения со стороны органа зрения:

часто – затуманенное зрение, боль в глазном яблоке, воспалительные заболевания глаз, ксерофтальмия;

нечасто – кровоизлияние в сетчатку;

редко – неврит зрительного нерва, отек диска зрительного нерва, поражения сосудов сетчатки, ретинопатия, язва роговицы;

очень редко – потеря зрения;

неизвестно – отслойка сетчатки (серьезные случаи).

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:

часто – вертиго, боль в ухе;

нечасто – потеря слуха.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы:

часто – тахикардия, ощущение сердцебиения, периферические отеки, покраснение;

нечасто артериальная гипертензия;

редко – инфаркт миокарда, хроническая сердечная недостаточность, стенокардия, суправентрикулярная тахикардия, аритмия, фибрилляция предсердий, перикардит, кардиомиопатия, кровоизлияние в головной мозг, васкулит;

неизвестно – ишемия периферических сосудов.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

очень часто – одышка, кашель;

часто – одышка при физической нагрузке, носовое кровотечение, назофарингит, отек пазух, заложенность носа, ринит, боли в горле;

нечасто – свистящее дыхание;

редко – интерстициальный пневмонит (включая случаи с летальным исходом), эмболия легочной артерии;

неизвестно – легочная артериальная гипертензия§.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

очень часто диарея, тошнота, боль в животе;

часто – рвота, диспепсия, дисфагия, изъязвление слизистой полости рта, кровоточивость десен, глоссит, стоматит, метеоризм, сухость слизистой оболочки полости рта;

нечасто – желудочно-кишечное кровотечение;

редко – пептическая язва, панкреатит;

неизвестно – ишемический колит, пигментация языка.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

нечасто – нарушение функции печени;

редко – печеночная недостаточность, холангит, жировая дистрофия печени.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

очень часто – алопеция, дерматит, зуд, сухость кожи;

часто – сыпь, повышенное потоотделение, псориаз, крапивница, экзема, поражения кожи, реакции фотосенсибилизации, ночные поты;

очень редко – токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:

очень часто – миалгии, артралгии;

часто – боли в спине, шее, костях, артрит, мышечная слабость, костно-мышечная боль, мышечные спазмы;

редко – миозит;

неизвестно – рабдомиолиз.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

редко – почечная недостаточность.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы:

часто – импотенция.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

очень часто лихорадка, озноб, боль, астения, утомляемость, раздражительность, реакции в месте инъекции;

часто – боли в грудной клетке, гриппоподобный синдром, недомогание, заторможенность, «приливы», жажда, снижение массы тела.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций:

редко – передозировка.

Эти побочные реакции встречались часто (≥1/100; <1/10) у пациентов с хроническим гепатитом B, получавших монотерапию препаратом Пегасис®.

§Характерно для препаратов интерферонов. См. ниже подраздел «легочная артериальная гипертензия».

Описание отдельных нежелательных реакций

Легочная артериальная гипертензия

При лечении препаратами интерферона альфа были зарегистрированы случаи легочной артериальной гипертензии (ЛАГ), особенно у пациентов с факторами риска развития ЛАГ (такими как портальная гипертензия, ВИЧ инфекция, цирроз). Сообщения о ЛАГ были получены в различные моменты времени, как правило, спустя несколько месяцев после начала терапии интерферонами альфа.

Лабораторные показатели

Терапия препаратом Пегасис® сопровождалась следующими изменениями лабораторных показателей: повышением активности АЛТ, гипербилирубинемией, электролитными нарушениями (гипокалиемия, гипокальциемия, гипофосфатемия), гипо- и гипергликемией, гипертриглицеридемией.

При монотерапии препаратом Пегасис® и при комбинированной терапии с рибавирином у 2% пациентов наблюдалось повышение активности АЛТ, что приводило к уменьшению дозы или прекращению лечения.

Терапия препаратом Пегасис® ассоциировалась со снижением гематологических показателей (лейкопенией, нейтропенией, лимфопенией, тромбоцитопенией и снижением Hb), которые улучшались при изменении дозы и возвращались к исходному уровню через 4-8 недель после прекращения терапии. У 24% пациентов, получавших препарат Пегасис® в дозе 180 мкг и рибавирин в дозе 1000-1200 мг в течение 48 недель, наблюдалась нейтропения средней степени тяжести (АЧН: 0.749‑0.5 x 109/л), а у 5% пациентов - тяжелая нейтропения (АЧН: <0.5 x 109/л).

Антитела к интерферону: у 1-5% пациентов, получавших Пегасис®, отмечалось образование нейтрализующих антител к интерферону. Как и при терапии другими интерферонами, нейтрализующие антитела к интерферону чаще наблюдались при хроническом гепатите В. Однако корреляция между появлением антител и эффективностью лечения не выявлена.

Функция щитовидной железы: терапия препаратом Пегасис® ассоциировалась с клинически значимыми изменениями лабораторных показателей функции щитовидной железы, которые потребовали медицинского вмешательства. Частота возникновения (4.9%) этих изменений при терапии препаратом Пегасис® и другими интерферонами одинакова.

Лабораторные показатели при ко-инфекции ВИЧ-ХГС

Несмотря на то, что явления гематологической токсичности (нейтропения, тромбоцитопения, анемия) у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС встречаются чаще, большинство из них корректируются изменением дозы и использованием факторов роста, и преждевременная отмена терапии требуется редко. Снижение абсолютного числа нейтрофилов ниже 500 клеток/мкл наблюдалось у 13% и 11% пациентов, получавших монотерапию препаратом Пегасис® и терапию препаратом Пегасис®/рибавирином, соответственно.

Снижение тромбоцитов ниже 50000 клеток/мкл наблюдалось при монотерапии препаратом Пегасис® у 10% пациентов, а при комбинированной терапии - у 8%. У 7% пациентов, получавших монотерапию препаратом Пегасис®, и у 14% пациентов, получавших Пегасис®/рибавирин, была зарегистрирована анемия (Hb <10 г/дл).

Передозировка

Описаны случаи передозировки препарата Пегасис® при введении препарата в течение двух дней подряд (без соблюдения недельного интервала) и при ежедневном введении на протяжении одной недели (суммарная доза 1260 мкг в неделю). Каких-либо необычных, серьезных и влияющих на лечение нежелательных явлений не отмечено. В клинических исследованиях при раке почки и хроническом миелолейкозе препарат вводили в дозах до 540 и 630 мкг в неделю. Признаками токсичности, ограничивающими дальнейшее применение в этих дозах, были утомляемость, повышение активности печеночных ферментов, нейтропения и тромбоцитопения, которые могут возникнуть и при лечении обычными интерферонами.

Специфический антидот отсутствует. Гемодиализ и перитонеальный диализ неэффективны. 

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Исследования по изучению взаимодействия проводились только у взрослых.

Терапия препаратом Пегасис® 180 мкг/неделю в течение 4-х недель не влияла на фармакокинетический профиль толбутамида, мефенитоина, дебризохина и дапсона у здоровых мужчин-добровольцев, что свидетельствует о том, что Пегасис®in vivo не оказывает влияние на метаболическую активность изоферментов цитохрома Р450 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4.

Пегасис® является умеренным ингибитором активности изофермента 1А2 цитохрома Р450, выявлено увеличение площади под кривой «концентрация-время» (AUC) теофиллина примерно на 25%. У пациентов, одновременно получающих теофиллин и Пегасис®, необходимо контролировать концентрацию теофиллина в сыворотке и проводить соответствующую коррекцию дозы теофиллина. Взаимодействие между теофиллином и препаратом Пегасис®, по-видимому, достигают максимума более чем через 4 недели терапии препаратом Пегасис®.

Моноинфекция вирусом гепатита C и вирусом гепатита B

В фармакокинетическом исследовании у 24 пациентов с ХГС терапия препаратом Пегасис® 180 мкг/неделю в течение 4 недель сопровождалась увеличением средних уровней метаболитов метадона (одновременная терапия метадоном в дозе от 30 мг до 150 мг; медиана дозы 95 мг) на 10-15%. Клиническое значение этого взаимодействия не определено, рекомендуется тщательно контролировать симптомы интоксикации метадоном. В частности, у пациентов, принимающих высокие дозы метадона, имеется риск удлинения интервала QTc.

Азатиоприн: при применении рибавирина в комбинации с азатиоприном возможно усиление миелотоксического действия азатиоприна. Рибавирин ингибирует инозинмонофосфат дегидрогеназу – фермент, участвующий в метаболизме азатиоприна. В свою очередь, подавление активности данного фермента приводит к повышению уровня 6-метилтиоинозинмонофосфата, что ассоциировано с риском миелотоксичности у пациентов, получающих азатиоприн. Возможно назначение рибавирина в комбинации с азатиоприном, если ожидаемая польза терапии превышает потенциальный риск. В таких случаях необходимо проводить тщательный мониторинг состава крови на предмет развития миелотоксичности. При возникновении миелотоксичности комбинированную терапию следует отменить (см. также «Особые указания»).

Не выявлено фармакокинетического взаимодействия между препаратом Пегасис® и рибавирином у пациентов с ХГС и препаратом Пегасис® и ламивудином у пациентов с ХГВ.

Комбинация телбивудина в дозе 600 мг/сутки и пегилированного интерферона альфа-2а в дозе 180 мкг 1 раз в неделю подкожно для лечения ХГВ ассоциируется с повышенным риском развития периферической нейропатии, механизм развития которой неизвестен. Нельзя исключить повышенный риск развития периферической нейропатии и для других интерферонов (как стандартных, так и пегилированных). Кроме того, в настоящее время не установлена польза комбинации телбивудина и интерферонов альфа (пегилированных или стандартных). Таким образом, комбинация препарата Пегасис® и телбивудина противопоказана.

Ко-инфекция ВИЧ-ХГС

В дополнительном 12-недельном фармакокинетическом исследовании у 47 пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС, целью которого было определить влияние рибавирина на внутриклеточное фосфорилирование некоторых нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ) (ламивудин и зидовудин или ставудин), очевидных доказательств межлекарственного взаимодействия не обнаружено. Однако из-за существенных колебаний значений, доверительные интервалы были достаточно широки. Одновременный прием НИОТ, очевидно, не влиял на экспозицию рибавирина в плазме.

Не рекомендуется комбинация диданозина и рибавирина. Рибавирин увеличивает экспозицию диданозина и его активного метаболита (дидеоксиаденозин 5-трифосфат) in vitro, что может приводить к развитию фатальной печеночной недостаточности, периферической нейропатии, панкреатита, симптоматической гиперлактатемии/лактатацидозу.

При использовании зидовудина в комплексной терапии ВИЧ сообщалось об ухудшении анемии, связанной с рибавирином. Однако точный механизм этого явления еще подлежит определению. Из-за повышенного риска возникновения анемии одновременное применение рибавирина и зидовудина не рекомендуется. Если комбинированная антиретровирусная терапия уже проводится, следует рассмотреть возможность замены зидовудина, особенно у пациентов, имевших в анамнезе анемию, вызванную зидовудином.

Фармацевтическая несовместимость

Запрещается смешивать Пегасис® с другими лекарственными средствами, поскольку исследования по совместимости отсутствуют.

Особые указания

В медицинской документации больного следует указывать торговое наименование и номер серии препарата (Пегасис®). Замена препарата на какой-либо другой биологический лекарственный препарат требует согласования с лечащим врачом. Информация, представленная в данной инструкции, относится только к препарату Пегасис®.

Нейро-психические расстройства

У некоторых пациентов, как во время лечения препаратом Пегасис®, так и в течение 6 месяцев после прекращения лечения, наблюдались тяжелые побочные реакции со стороны центральной нервной системы (ЦНС), в частности: депрессия, суицидальная настроенность и суицидальные попытки. При терапии интерферонами альфа наблюдались и другие побочные реакции со стороны ЦНС, в том числе агрессивное поведение, иногда направленное против других людей (например, гомицидальные идеи), спутанность сознания, нарушения психического статуса. Следует внимательно наблюдать за состоянием пациентов (независимо от возраста) для выявления признаков или симптомов психических расстройств. Если такие симптомы возникают, то врач должен помнить о потенциальной серьезности этих нежелательных явлений и необходимости соответствующего лечения. В случае, если симптомы психических расстройств сохраняются или ухудшаются или выявляется суицидальная настроенность, рекомендуется отменить терапию препаратом Пегасис® и оказать необходимое соответствующее лечение.

Пациенты с тяжелыми психическими заболеваниями (в том числе в анамнезе)

Если принято решение о необходимости лечения препаратом Пегасис® пациентов с тяжелыми психическими заболеваниями (в том числе в анамнезе), то терапию следует начинать только после проведения соответствующего обследования  и лечения психического расстройства.

Пациенты, употребляющие/злоупотребляющие психоактивными веществами: пациенты, инфицированные ВГС и имеющие нарушения, связанные с употреблением психоактивных веществ (алкоголь, каннабиоиды и т.д.), находятся в группе повышенного риска развития психических расстройств или обострения уже существующих при лечении интерферонами альфа. Если лечение интерферонами альфа является необходимым у этих пациентов, следует тщательно оценить наличие сопутствующих психических заболеваний и потенциал использования других веществ, а также адекватно их контролировать до начала терапии. Следует тщательно наблюдать за пациентами как во время терапии, так и после ее прекращения. Для оценки рисков перед началом лечения, во время терапии и при наблюдении после завершения терапии следует использовать междисциплинарный подход с привлечением при необходимости психиатра и нарколога. В случае повторного возникновения или развития психических нарушений и употребления психоактивных веществ рекомендуется раннее вмешательство.

Лабораторные показатели до и во время лечения

До начала лечения препаратом Пегасис® всем пациентам рекомендуется пройти стандартные общие клинические и биохимические анализы крови.

Инициация терапии возможна при следующих исходных показателях:

- число тромбоцитов ≥90000 клеток/мкл,

- абсолютное число нейтрофилов ≥1500 клеток/мкл,

- компенсированная функция щитовидной железы (ТТГ и Т4 в пределах нормальных показателей),

- количество CD4+ лимфоцитов ≥200 клеток/мкл или CD4+ ≥100 - <200 клеток/мкл, а РНК ВИЧ-1 <5000 копий/мл (ВИЧ-1 Monitor Test, v.1.5) у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС.

Пегасис® (в виде монотерапии или в комбинации с рибавирином) следует применять с осторожностью при гемоглобине менее 12 г/дл.

После начала терапии общий клинический анализ крови необходимо повторить через 2 и 4 недели, а биохимический – через 4 недели; дополнительные лабораторные анализы следует проводить периодически во время терапии (в том числе мониторинг концентрации глюкозы в крови).

В клинических исследованиях при лечении препаратом Пегасис® снижалось как общее количество лейкоцитов, так и абсолютное число нейтрофилов (АЧН) обычно со второй недели терапии. Прогрессирующее снижение АЧН через 8 недель терапии встречалось нечасто. Снижение АЧН было обратимым после уменьшения дозы или отмены препарата, у большинства пациентов показатель АЧН достигал нормального значения через 8 недель и возвращался к исходному значению у всех пациентов примерно через 16 недель.

Терапия препаратом Пегасис® связана со снижением числа тромбоцитов, которые возвращались к исходному уровню в течение периода наблюдения после лечения. В некоторых случаях может потребоваться изменение дозы.

В клинических исследованиях при комбинированном лечении препаратом Пегасис® и рибавирином возникновение анемии (Hb <10 г/дл) наблюдалось у 15% пациентов с хроническим гепатитом С. Частота возникновения анемии зависит от длительности курса терапии и дозы рибавирина. У женщин риск развития анемии выше.

Нужно соблюдать осторожность при назначении препарата Пегасис® в комбинации с другими миелотоксичными препаратами.

В литературе описаны случаи возникновения панцитопении и супрессии костного мозга через 3-7 недель после начала применения рибавирина в комбинации с азатиоприном. Миелотоксичность носила обратимый характер и исчезала в течение 4-6 недель после отмены противовирусной терапии ХГС и азатиоприна. После возобновления одного из видов лечения (противовирусная терапия или азатиоприн) подобный эффект в дальнейшем не развивался (см. также «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Необходимо взвесить потенциальный риск и пользу перед началом терапии у пациентов c ХГС с неудачей ранее проводимой терапии и прервавших терапию в связи с гематологическими нежелательными явлениями, поскольку использование препарата Пегасис® у таких пациентов недостаточно изучено.

Эндокринная система

При использовании интерферонов альфа, в том числе препарата Пегасис®, наблюдались нарушения функции щитовидной железы или ухудшение ранее существовавших заболеваний щитовидной железы. Перед началом терапии препаратом Пегасис® следует исследовать уровни ТТГ и T4. Лечение препаратом Пегасис® может быть начато или продолжено, если уровень ТТГ может поддерживаться в пределах нормальных значений медикаментозно. При возникновении клинических симптомов возможной дисфункции щитовидной железы необходимо исследовать ТТГ во время терапии.

Как и при терапии другими интерферонами, при применении препарата Пегасис® наблюдались гипогликемия, гипергликемия и сахарный диабет. Пациенты с вышеперечисленными состояниями, которые не поддаются адекватной коррекции, не должны начинать монотерапию препаратом Пегасис® или комбинированную терапию препаратом Пегасис®/ рибавирином, а в случае развития подобных состояний во время лечения терапию следует прекратить.

Сердечно-сосудистая система

Артериальная гипертензия, суправентрикулярные аритмии, хроническая сердечная недостаточность, боль в грудной клетке и инфаркт миокарда ассоциировались с терапией интерферонами альфа, включая Пегасис®. Пациентам с сердечно-сосудистой патологией перед началом терапии рекомендуется делать электрокардиограмму. В случае ухудшения сердечно-сосудистого статуса терапию следует прервать или отменить. У пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями анемия может привести к необходимости снизить дозу или прекратить прием рибавирина.

Нарушение функции печени

При развитии печеночной недостаточности Пегасис® следует отменить. Так же как и при терапии другими интерферонами альфа увеличение активности АЛТ по сравнению с исходным значением наблюдалось во время терапии препаратом Пегасис®, включая пациентов с вирусологическим ответом. При прогрессирующем или клинически значимом увеличении активности АЛТ, несмотря на снижение дозы, или, если это увеличение сопровождается повышением концентрации прямого билирубина, терапию следует отменить.

В отличие от ХГС, при ХГВ обострение заболевания печени встречается нередко и сопровождается преходящим и потенциально значимым повышением активности АЛТ. В клинических исследованиях внезапное выраженное повышение активности АЛТ при терапии препаратом Пегасис® у пациентов с ХГВ сопровождалось легкими изменениями других лабораторных показателей без признаков декомпенсации функции печени. В половине случаев внезапного повышения активности АЛТ, в 10 раз превышающего верхнюю границу нормы, доза препарата Пегасис® была снижена или терапия была временно отменена до нормализации показателя, в то время как у второй половины пациентов терапию продолжали без изменений. Рекомендуется более часто контролировать функцию печени во всех случаях.

Реакции гиперчувствительности

При терапии интерфероном альфа редко наблюдаются серьезные реакции гиперчувствительности немедленного типа (например, крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксия). В случае развития подобных реакций терапию отменяют и немедленно назначают соответствующую медикаментозную терапию. Преходящая сыпь не требует отмены терапии.

Аутоиммунные заболевания

При лечении интерферонами альфа описано возникновение аутоантител и аутоиммунных заболеваний. В группе повышенного риска находятся пациенты с предрасположенностью к развитию аутоиммунных заболеваний. Пациенты с признаками или симптомами, сходными с признаками аутоиммунных заболеваний, должны проходить тщательное обследование и повторную оценку соотношения пользы и риска от продолжения терапии интерфероном.

Имеются сообщения о случаях развития синдрома Фогта-Коянаги-Харада (Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) syndrome) у пациентов с ХГС, получавших лечение интерфероном. Этот синдром представляет собой гранулематозное воспалительное заболевание, поражающее глаза, слуховой аппарат, мозговые оболочки и кожу. При подозрении на синдром Фогта-Коянаги-Харада необходимо прекратить противовирусное лечение и рассмотреть возможность назначения глюкокортикостероидной терапии.

Лихорадка и инфекции

Несмотря на то, что лихорадка может быть связана с гриппоподобным синдромом, часто возникающим при терапии интерфероном, необходимо исключить другие причины персистирующей лихорадки (в частности, серьезные бактериальные, вирусные и грибковые инфекции), особенно у пациентов с нейтропенией. При приеме интерферонов альфа, включая Пегасис®, сообщалось о серьезных инфекциях (бактериальных, вирусных, грибковых). Следует немедленно назначить соответствующую специфическую терапию и отменить Пегасис®.

Офтальмологические изменения

Как и при терапии другими интерферонами, при лечении препаратом Пегасис® в редких случаях отмечалась ретинопатия, включая кровоизлияния в сетчатку, «ватные» экссудаты, отек диска зрительного нерва, неврит зрительного нерва и тромбоз артерий или вен сетчатки. Всем пациентам перед назначением терапии необходимо провести офтальмологическое обследование для выявления патологии глазного дна. При появлении жалоб на ухудшение остроты зрения или сужение полей зрения следует немедленно провести полное офтальмологическое обследование. Пациентам с сопутствующими заболеваниями органа зрения (например, диабетическая или гипертоническая ретинопатия) необходимо проводить дополнительные осмотры во время терапии препаратом Пегасис®. При возникновении или ухудшении офтальмологического заболевания терапию следует отменить.

Изменения со стороны органов дыхания

Как и при терапии интерферонами альфа, при лечении препаратом Пегасис® наблюдались побочные реакции со стороны органов дыхания, включая одышку, легочные инфильтраты, пневмонию и пневмонит. При появлении персистирующих (стойких) инфильтратов или инфильтратов неясного генеза или при нарушении функции дыхания терапию следует отменить.

Изменения со стороны кожи

Применение интерферонов альфа ассоциировалось с обострением или индуцированием псориаза и саркоидоза. Пациентам с псориазом Пегасис® следует назначать с осторожностью, а при появлении или обострении заболевания рассмотреть вопрос об отмене терапии.

Пациенты после трансплантации

Безопасность и эффективность монотерапии препаратом Пегасис® или его комбинации с рибавирином у пациентов после трансплантации печени и других органов и тканей не установлены. Как при назначении других интерферонов альфа, при применении препарата Пегасис® в качестве монотерапии или в комбинации с рибавирином выявлены случаи отторжения печеночных и почечных трансплантатов.

Ко-инфекция ВИЧ-ХГС

Перед началом лечения следует внимательно ознакомиться с возможными побочными эффектами антиретровирусных препаратов, которые пациент будет принимать совместно с препаратами для терапии ХГС. У пациентов, одновременно получавших ставудин и интерферон с или без рибавирина, частота возникновения панкреатита и/или лактацидоза составила 3%.

Пациенты с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС, получающие высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ), могут находиться в группе риска в отношении развития лактацидоза.  Поэтому следует соблюдать осторожность при добавлении препарата Пегасис® и рибавирина к ВААРТ (см. инструкцию по медицинскому применению рибавирина).

У пациентов с ко-инфекцией и выраженным циррозом, получающих ВААРТ, при лечении интерферонами альфа, включая Пегасис®, в комбинации с рибавирином или в монотерапии, повышен риск развития фатальной печеночной недостаточности. Исходные показатели, которые могут быть связаны с печеночной декомпенсацией у пациентов с ко-инфекцией и циррозом, включают в себя: повышенный сывороточный билирубин, сниженный Hb, повышенную щелочную фосфатазу или пониженный уровень тромбоцитов и лечение диданозином (ddI).

Одновременное применение рибавирина и зидовудина не рекомендуется из-за повышенного риска возникновения анемии.

Необходим тщательный мониторинг на предмет выявления признаков и симптомов печеночной декомпенсации (включая асцит, энцефалопатию, кровотечение из варикозно-расширенных вен, нарушение синтетической функции печени; показатель ≥7 баллов по шкале Чайлд-Пью) у пациентов с ко-инфекцией. Показатель по шкале Чайлд-Пью не всегда достоверно отражает наличие печеночной декомпенсации и может изменяться под влиянием таких факторов, как непрямая гипербилирубинемия, гипоальбуминемия вследствие медикаментозной терапии. При развитии печеночной декомпенсации терапию препаратом Пегасис® следует немедленно отменить.

Следует проявлять осторожность при назначении препарата Пегасис® пациентам с низким уровнем CD4+ лимфоцитов из-за недостаточности данных по эффективности и безопасности применения препарата Пегасис® у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС с количеством CD4+ лимфоцитов менее 200 клеток/мкл.

Стоматологические изменения

У пациентов, получающих комбинированную терапию препаратом Пегасис® и рибавирином, наблюдалась патология зубов и пародонта, которая может привести к потере зубов. Кроме того, длительный курс лечения препаратом Пегасис® и рибавирином может вызывать сухость полости рта, разрушающе воздействующую на зубы и слизистую оболочку ротовой полости. Пациенты должны тщательно чистить зубы дважды в день и регулярно проходить обследование у стоматолога. У некоторых пациентов может возникать рвота, после которой рекомендуется тщательно полоскать рот. 

Использование пэгинтерферона в качестве длительной поддерживающей терапии (использование вне зарегистрированных показаний)

В рандомизированном контролируемом исследовании (HALT-C) у пациентов с ХГС и фиброзом различной стадии, не ответивших на предшествующую терапию, при монотерапии препаратом Пегасис® в дозе 90 мкг в неделю в течение 3.5 лет не отмечалось значимого сокращения скорости прогрессирования фиброза или связанных с ним клинических явлений.

Рост и развитие (дети)

У детей и подростков в возрасте от 5 до 17 лет, получавших комбинированную терапию препаратом Пегасис® и рибавирином в течение 48 недель, часто наблюдалась задержка роста и замедление прироста массы тела в ходе терапии. Через 2 года после завершения лечения снижение процентиля для массы тела на 15 и более процентилей по сравнению с исходными значениями наблюдалось у 16% детей, а  снижение процентиля для роста на 15 и более процентилей - у 11% детей.

Данные длительного периода наблюдения предполагают маловероятность ассоциации терапии препаратом Пегасис® с устойчивым торможением роста у детей. Через 5-6 лет после завершения лечения у детей, с наблюдавшимся снижением процентиля для роста на 15 и более процентилей по сравнению с исходными значениями через 2 года после завершения лечения, показатели роста возвращались к показателям, сравнимым с исходными значениями, или были выявлены причины задержки роста, не связанные с проводимым лечением.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Пегасис® оказывает слабое или небольшое влияние на способность к вождению транспортных средств и работу с машинами и механизмами. При возникновении головокружения, сонливости, спутанности сознания и утомляемости, следует отказаться от вождения транспортного средства или работы с машинами и механизмами.

Форма выпуска и упаковка

Раствор для подкожного введения 135 мкг/0.5 мл и 180 мкг/0.5 мл

1.По 135 мкг/0.5 мл или 180 мкг/0.5 мл препарата в шприц-тюбик, корпус которого изготовлен из нейтрального стекла типа 1 (ЕФ), закрывающийся с одной стороны поршнем, изготовленным из пластмассы, на конце которого имеется диск из бутилкаучука, ламинированного фторполимером. С другой стороны шприц-тюбик укупорен наконечником из бутилкаучука, ламинированного фторполимером.

1 шприц-тюбик вместе с 1 стерильной иглой для инъекций (игла для инъекций вложена в пластмассовый контейнер) и инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

2.По 135 мкг/0.5 мл или 180 мкг/0.5 мл препарата в шприц-тюбик со встроенной защищенной иглой, корпус которого изготовлен из нейтрального стекла типа 1 (ЕФ), закрывающийся с одной стороны диском из бутилкаучука, ламинированного фторполимером, с другой стороны – наконечником из не содержащего латекс полиизопренового каучука.

Шприц-тюбик с препаратом встроен в пластиковый автоинжектор ПроКликТМ, состоящий из корпуса с контрольным окошком, защитного колпачка и кнопки активации. Внутреннее устройство автоинжектора предусматривает также поршень, который через систему механического пуска соединен с кнопкой активации.

1 автоинжектор ПроКликТМ помещают в картонную пачку с инструкцией по применению.

Срок годности

3 года (шприц-тюбики).

2 года (автоинжекторы ПроКликТМ).

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения

Хранить при температуре 2-8ºС в защищенном от света месте.

Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

Транспортирование

При температуре 2-8ºС в защищенном от света месте.

Не замораживать.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Владелец Регистрационного удостоверения

Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд., Швейцария

F. Hoffmann-La Roche Ltd, Grenzacherstrasse 124, 4070 Basel, Switzerland

Производитель шприц-тюбиков

Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд., Швейцария

F. Hoffmann-La Roche Ltd, Grenzacherstrasse 124, 4070 Basel, Switzerland

или

F. Hoffmann-La Roche Ltd, Wurmisweg, 4303 Kaiseraugst, Switzerland

Рош Диагностикс ГмбХ, Германия

Roche Diagnostics GmbH, Sandhofer Strasse 116, 68305 Mannheim, Germany

Производитель автоинжекторов ПроКликТМ

Каталент Бельгиум С.А., Бельгия

Catalent Belgium S.A., Font St Landry 10, 1120 Brussels, Belgium

Претензии потребителей направлять в компанию ЗАО «Рош-Москва» по адресу:

107031, Россия, г. Москва, Трубная площадь, д. 2

тел. (495) 229 29 99, факс (495) 229 79 99

или через форму обратной связи на сайте:

www.roche.ru

В случае упаковки на ЗАО «ОРТАТ» претензии потребителей направлять по адресу (для дозировки 180 мкг/0.5 мл в шприц-тюбиках и 135 мкг/0.5 мл, 180 мкг/0.5 мл в автоинжекторах):

157092, Россия, Костромская обл., Сусанинский р-н, с. Северное, мкр-н Харитоново

тел./факс (4942) 650-806


Источник: http://www.roche.ru/home/ljekarstva/charakterystyki_produktov/pegasis.html


Добавить комментарий